中标热点：自噬相关研究思路（上）

细胞自噬 (autophagy) 又称为 Ⅱ 型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器更新的过程。自噬在机体的生理和病理过程中都能见到，在生理条件下，细胞的基础自噬活性能清除细胞内老化、受损的生物大分子和细胞器等，以维持正常的细胞生物学功能；在饥饿、缺氧等代谢应激状态下，细胞通过自噬降解老化、受损的生物大分子和细胞器等，能获得能量来源和重建所需物质，以维持细胞的基本生命活动。

因此，自噬作为细胞重要机制，不仅帮助维持生物体稳态，与个体成长、发育、分化、衰老密切相关，其功能的紊乱还参与肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾病、心脑血管病、代谢糖尿病等多种疾病的发生和发展。

完整的自噬发生过程包括自噬启动、自噬体形成、自噬溶酶体形成，降解及再利用。自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的，每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。参与其中的主要蛋白复合物包括：ATG1/ULK 蛋白激酶复合物、PI3K 蛋白激酶复合物、ATG8 泛素样蛋白结合系统、ATG12 泛素样蛋白结合系统以及 ATG9 循环系统。

自 2016 年日本细胞生物学家大隅良典因其在阐明细胞自噬的分子机制和生理功能上的开拓性研究获得诺贝尔奖以来，自噬引起了众多科研工作者的广泛关注，成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。近年来，以细胞自噬为研究对象的高分文章不断涌现，也成为国家自然科学基金的资助项目中炙手可热的研究领域。

今天，小编为大家整理了 10 篇近期发表的自噬相关高分文章，本期介绍 5 篇，另外 5 篇在下期！

1. Sci Bull (Beijing)｜Topology regulation of nanomedicine for autophagy-augmented ferroptosis and cancer immunotherapy

由于强效铁死亡诱导剂的缺乏，对癌症开发基于铁死亡的治疗药物和方案极具挑战性。受纳米颗粒在调节细胞功能/状态方面的拓扑效应的启发，作者合理设计了一种特定的四足动物铁死亡诱导剂铁钯（FePd）纳米晶体，用于物理激活自噬增强铁死亡和增强癌症免疫治疗。这个四足动物 FePd 纳米晶体具有较强的过氧化物酶-/谷胱甘肽氧化酶模拟生物活性，从而促进癌细胞铁死亡。

FePd 纳米晶体特殊的尖刺形态和纳米结构同时诱导自噬，增强癌细胞的铁死亡，触发巨噬细胞释放炎症细胞因子，增强抗 pd-l1 抗体介导的免疫治疗，在三种荷瘤动物模型中协同达到最大的抗肿瘤作用。这种独特的物理激活策略通过精确的形态调整来有效地治疗癌症，为有效的肿瘤治疗的纳米医学设计提供了一个范例。

DOI: 10.1016/j.scib.2022.12.030

2. Cell Host Microbe｜Autophagy controls mucus secretion from intestinal goblet cells by alleviating ER stress

结肠杯状细胞是一种特殊的上皮细胞，通过分泌黏液实现宿主及其微生物群的物理分离，从而防止细菌入侵和炎症。关于杯状细胞如何控制黏液的分泌量尚不清楚。这篇研究作者通过 Beclin 1 激活小鼠自噬的结构性激活，减少内质网应激，进而产生更厚、更不易穿透的黏液层。基因抑制 beclin1 诱导的自噬会损害黏液分泌，而药物上缓解内质网应激会导致过度黏液产生。

这种内质网应激介导的黏液分泌调节依赖于微生物群的，且需要克罗恩斯疾病风险基因 Nod2 的表达。黏液的过量产生会导致肠道微生物群改变，并防止化学和微生物驱动的肠道炎症。因此，内质网应激是一种限制黏液分泌的细胞内在开关，而自噬通过缓解内质网应激来维持肠道内稳态。

DOI: 10.1016/j.chom.2023.01.006

3. Drug Resist Updat｜Exosomal LOC85009 inhibits docetaxel resistance in lung adenocarcinoma through regulating ATG5-induced autophagy

这篇文献旨在研究 LOC85009 的相邻 lncRNA 在肺腺癌（LUAD）多西紫杉醇（DTX）耐药中的作用。作者通过 RT-qPCR 分析 LOC85009 在 DTX 耐药 LUAD 细胞中的表达，体内外实验检测 LOC85009 对 LUAD 细胞生长和异种移植瘤生长的影响，随后用 DNA-pulldown、RNA-pulldown、ChIP、CoIP 和 RIP 等技术检测相关信号分子的直接相互作用。

结果表明外泌体 LOC85009 抑制 DTX 耐药、增殖和自噬，同时诱导 DTX 耐药细胞凋亡。此外，作者发现 LOC85009 隔离了泛素特异性蛋白酶 5（USP5），从而破坏上游转录因子 USF1 蛋白的稳定，从而使 ATG5 转录失活。最后作者表示外泌体 LOC85009 通过 USP5/USF1 轴调控 ATG5 诱导的自噬，抑制 DTX 耐药性，这表明 LOC85009 可能是 LUAD 治疗中逆转 DTX 耐药性的潜在靶点。

DOI: 10.1016/j.drup.2022.100915

4. J Med Virol｜Inhibiting cardiac autophagy suppresses Zika virus replication

Zika 病毒（ZIKV）感染是一个全球性的威胁，它除了会引起先天性神经系统疾病外，还被报道可诱发心脏并发症。然而，目前尚无确切的治疗手段。因此，阐明 ZIKV 在心脏中的致病机制对于有效预防和治疗 ZIKV 感染至关重要。这篇研究通过成功建立 ZIKV 感染的体外心肌细胞和体内小鼠模型，来研究自噬在 ZIKV 感染中的作用。

结果表明，ZIKV 感染具有时间依赖性和梯度依赖性。在 ZIKV 感染后，关键的自噬蛋白 LC3B 显著增加。同时，采用免疫荧光法检测自噬通量。使用自噬抑制剂可降低 LC3B 水平。此外，对病毒拷贝数进行定量分析，以评估感染过程中自噬的影响。作者发现自噬积极参与 ZIKV 感染，抑制自噬可有效减少病毒拷贝，有利于发现减少 ZIKV 感染和 ZIKV 引起的不良并发症的潜在干预策略。

DOI: 10.1002/jmv.28483

5. Endocr Rev｜Recent Advances in the Role of Autophagy in Endocrine-Dependent Tumors

自噬通过促进细胞代谢和清除受损底物，在多种癌症类型包括内分泌依赖性癌症中发挥着重要作用。这种过程在不同的肿瘤类型中具有双重功能，它在早期阶段可以抑制肿瘤，但在已确定的疾病中可以促进肿瘤。这篇综述强调了自噬在内分泌依赖性肿瘤中，在癌症起始、肿瘤发生、转移和治疗反应方面的有争议的作用。作者总结了迄今为止的临床试验结果，并强调需要进一步进行内分泌依赖肿瘤，特别是乳腺癌和前列腺癌的机制、临床前和临床研究。

DOI: 10.1210/endrev/bnad001

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