研究人员打开干细胞移植的"黑匣子" 困扰50年之谜迎刃而解

科学家们首次追踪了干细胞移植数十年后的长期命运，揭开了50多年来一直是个谜的医疗程序的神秘面纱。这些发现可为选择捐赠者和移植成功的新策略铺平道路，从而可能带来更安全、更有效的移植。关于移植干细胞在体内长期行为的最新研究揭示了衰老如何影响干细胞存活和免疫多样性，为提高移植的安全性和成功率提供了启示。

科学家们首次绘制了干细胞在移植后几十年的表现图，揭示了捐献者年龄对移植成功的影响。 这项开创性的研究揭示，年轻的捐赠者提供的干细胞更持久，有可能为血癌患者带来更安全、更有效的治疗。

来自韦尔科姆-桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人员和他们在苏黎世大学（University of Zurich）的合作者能够绘制移植后三十年内受者体内干细胞的行为图，首次让人们一窥这些细胞的长期动态。

这项研究发表在《自然》（Nature）上，由英国癌症研究中心（Cancer Research UK）提供部分资助。研究结果表明，来自年长捐赠者的移植往往不太成功，在移植过程中存活下来的重要干细胞要少十倍。 一些存活下来的细胞还失去了产生一系列对强大免疫系统至关重要的血细胞的能力。

全世界每年有 100 多万人被诊断出患有血癌，包括白血病和淋巴瘤等癌症，这些癌症会使人的免疫系统无法正常工作。 干细胞移植（又称骨髓移植）通常是患者唯一的治疗选择。 该手术用来自捐赠者的健康干细胞替换患者受损的血细胞，然后重建患者的整个血液和免疫系统。 仅在英国，每年就有2000多人接受这种手术。

尽管移植手术已经开展了 50 多年，但有关移植如何发挥作用的许多基本问题仍未得到解答。 虽然移植手术可以挽救生命，但结果却千差万别，许多患者在多年后还会面临并发症。 众所周知，捐献者的年龄会影响移植的成功率，但移植后在细胞层面发生了什么一直是个"黑箱"，直到现在才揭开谜底。

在这项新研究中，威康-桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和苏黎世大学的研究人员利用先进的基因组测序技术，分析了十对捐献者和受者兄弟姐妹移植后长达31年的血液样本。

通过分析供体和受体干细胞一生中发生的突变，他们可以追踪有多少干细胞在移植过程中存活下来，并继续在患者体内产生新的血细胞--这在以前是不可能实现的。

研究小组发现，在年轻捐献者（20多岁和30多岁）的移植中，约有3万个干细胞长期存活，而年长捐献者只有1-3万个。 这一下降可能导致免疫力下降和复发风险升高，这可能解释了为什么年轻的捐赠者往往能获得更好的结果。

他们还发现，与匹配的捐献者相比，移植过程会使受者的血液系统老化约10-15年，这主要是由于干细胞多样性较低。

令人惊讶的是，尽管移植过程压力巨大，但干细胞在快速分裂重建患者血液的过程中，几乎没有获得新的基因突变。 这挑战了之前关于移植过程中基因突变率高的假设。

研究还发现了其他遗传因素，无论捐赠者的年龄如何，都有助于某些干细胞在移植后茁壮成长。 这一系列遗传优势可促进开发更好的治疗方法，使移植对更多患者更安全、更有效。

这项研究的第一作者、威康桑格研究所迈克尔-斯宾塞-查普曼（Michael Spencer Chapman）博士说："当接受移植时，就像给你的血液系统一个全新的开始，但这些干细胞究竟会发生什么呢？ 到目前为止，我们只能引入细胞，然后监测血细胞计数，寻找恢复迹象。 但在这项研究中，我们在一个样本中追踪了数十年的变化，揭示了一些细胞群是如何消失的，而另一些细胞群又是如何占据主导地位，从而随着时间的推移塑造病人的血液。 能够如此详细地了解这一过程令人兴奋。"

这项研究的资深作者、苏黎世大学的 Markus Manz 博士说："这项研究强调，年龄不仅仅是一个数字，它还是影响移植成功的重要因素。 虽然造血干细胞系统随着时间的推移具有惊人的稳定性，但年轻的捐献者通常能提供更多、更多样化的干细胞，这可能对患者的长期康复至关重要。 我们希望继续探索影响造血干细胞长期动态变化的其他因素，以便对捐献者选择和受者骨髓环境进行微调，使干细胞长期发挥最佳功能。"

这项研究的资深作者、威康桑格研究所的彼得-坎贝尔博士说："移植过程迫使血液和免疫细胞通过一种基因'瓶颈'。 我们的新方法使我们能够更仔细地研究这种瓶颈现象。 我们发现，瓶颈为一些干细胞提供了多种不同的机会，使其在受体的新环境中比其他干细胞更茁壮成长。 我们相信有可能找到使某些干细胞比其他干细胞更茁壮成长的基因--理论上可以利用这些基因来提高移植手术的成功率。"

编译自/ScitechDaily

DOI: 10.1038/s41586-024-08128-y