【Nature子刊】瑞金医院陆洁莉团队：CD4 T细胞转录组学为心脏代谢疾病治疗提供新思路

【导读】免疫力在2型糖尿病（T2D）和冠状动脉疾病（CAD）等心脏代谢疾病的药物开发方面，显示出潜力。团队进行了一项全转录组孟德尔随机化（MR）研究，以估计CD4 T细胞活化期间11,021个基因表达谱，对T2D和CAD发展的推定因果影响。

2024年10月26日，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆洁莉团队、英国布里斯托大学等合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Transcriptome-wide Mendelian randomization during CD4 T cell activation reveals immune-related drug targets for cardiometabolic diseases”的研究论文。在这项研究中，团队观察到162个改变T2D风险的基因和80个改变CAD风险的基因具有强大的MR和共定位证据，其中12%和16%分别证明了CD4 T细胞特异性。团队在69个基因-T2D对和34个基因-CAD对中，观察到了T细胞活化过程中的时间因果模式。团队确定了25个基因，这些基因是临床研究中药物的靶标，包括LIPA和GCK。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53621-7

关于免疫调节药物

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免疫力与1型糖尿病（T1D）治疗的革命有关。最近，美国食品和药品监督管理局（FDA）批准了一种靶向嵌合抗原受体（CAR）调节性T细胞的免疫治疗药物Teplizumab，用于治疗T1D2。免疫调节药物也显示出其在心血管疾病（CVD）治疗中的价值，包括白细胞介素6受体（IL6R）抑制剂的再利用。最近的研究，强调了免疫系统参与T2D的发展和β细胞功能的进行性恶化，这表明免疫和代谢之间的串扰，可能有助于T2D的发病机制。目前的免疫调节疗法，如IL-1β受体拮抗剂（IL-1βRa）和肿瘤坏死因子（TNF）α阻滞剂，在治疗T2D方面，已显示出临床疗效。

孟德尔随机化（MR）是一种经济高效的方法，已证明其在优先考虑药物靶标方面的价值。最近的研究提供了证据表明，靶向经过验证的遗传靶点的药物，更有可能在临床试验中取得成功。

在这项研究中，团队旨在利用在CD4 T细胞活化期间的5个时间点（0小时、lowly active[LA]、16小时、40小时和5天）获得的动态单细胞eQTL数据，来系统估计11,021个基因表达谱的推定因果效应。这有可能增强科学界对将免疫与心脏代谢疾病联系起来的潜在遗传机制的理解，并促进优先考虑T2D和CAD的潜在免疫介导药物靶点。

CD4 T细胞基因表达，对T2D和CAD的细胞类型特异性因果效应

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与其他细胞类型相比，CD4 T细胞中这些已鉴定的基因表达之间的相关性如下：单核细胞为76%，NK细胞为86%，B细胞为78%，CD8 T细胞为94%。162个T2D基因中的23个（14%）和80个CAD基因中的8个（10%）对T细胞具有特异性，在其他免疫细胞类型中没有高表达。与随机选择的基因相比，通过遗传工具鉴定的T2D基因在T细胞中富集的可能性更高。这一观察结果在各种基因类别中是一致的，包括T细胞中表达、特异性表达和差异表达的基因。相比之下，几乎没有证据表明，CA基因在T细胞内表现出类似的富集。

16%的CAD基因和12%的T2D基因，仅在CD4 T细胞中具有eQTL。这些分析提供了进一步的证据，表明团队鉴定的基因在CD4 T细胞中高度表达；超过10%的鉴定T2D和CAD基因，可能表现出T细胞特异性。

细胞类型特异性分析结果。

确定T2D和CAD免疫相关药物靶点的优先级

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在排名靠前的MR发现中，有4对具有MR和共定位证据的基因-疾病对，与正在进行临床试验评估的心脏代谢药物的相同靶点-适应症对相匹配。在这4个基因中，KHK、GCK和ERN1蛋白产物是抗糖尿病药物的靶点，而靶向GCK的药物在临床试验中仍然活跃。另一个基因LIPA是Sebelipase alfa（BLA：125561）的靶标，该酶已被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，溶酶体酸脂肪酶缺乏症可导致动脉粥样硬化。

此外，其中13个（52%）基因是目前正在临床开发中的药物的靶点，MR结果显示了推定的因果证据，支持将这些靶点重新用于T2D和CAD预防。例如，ERAP2是ERAP抑制剂（Grey Wolf Therapeutics）的靶基因，ERAP抑制剂是一种靶向抗原呈递中的ERAP蛋白酶的免疫疗法，目前正在进行癌症治疗（https://greywolftherapeutics.com）的临床前试验研究。它也被认为是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。MR结果显示强有力的遗传证据，支持抑制ERAP2表达水平在降低CAD风险中的因果作用（例如，0小时记忆CD4 T细胞中的ERAP2表达：OR=1.02，95% CI：1.01-1.03），这意味着ERAP抑制剂有机会重新定位，以预防CAD。

具有随机临床试验证据的基因详细信息

总结

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1. 免疫介导基因表达与T2D/CAD的因果关系：研究加强了对免疫介导基因表达与T2D/CAD之间潜在因果关系的理解，确定了一组与T2D风险相关的综合免疫介导基因。

2. CD4 T细胞与T2D的联系：尽管CD4 T细胞与T2D有联系，但只有12%的基因对T2D表现出CD4 T细胞特异性作用，表明免疫细胞基因表达与T2D之间存在实质性相互作用。

3. 免疫失调在心脏代谢疾病中的作用：免疫失调在心脏代谢疾病中的致病作用，免疫细胞如Tregs、Th17和B细胞在动脉粥样硬化进展过程中维持局部免疫力至关重要。

4. 免疫和代谢途径融合的研究潜力：研究强调了免疫和代谢途径融合的潜力，为开发针对心脏代谢疾病的免疫调节药物铺平了道路。

参考资料：

1. Bluestone, J. A., Buckner, J. H. & Herold, K. C. Immunotherapy: building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 373, 510–516 (2021).

2. Hirsch, J. S. FDA approves teplizumab: a milestone in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 18 (2023).

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