NCCN指南2025版更新！开启局限期小细胞肺癌免疫治疗新时代

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撰文 | 苏旭晗

2024年9月5日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布2025.V2版小细胞肺癌（SCLC）临床实践指南。2025.V1、V2版指南接连更新，其中V1版在2024.V3版基础上基于最新的循证医学证据，更新了分子检测、类固醇治疗方案、局限期SCLC的巩固治疗等相关内容，体现了国际SCLC综合治疗的新进展。而V2版则主要在V1版基础上更新了讨论部分

本文特别整理2025.V1、V2两版指南更新要点内容，以供临床医生交流学习。

一、初始评估及分期（SCL-1）

本部分的更新修改了有关分期评估检查及分子检测的内容。

• 脚注a：去掉了原有建议中“所有患者“的限制， 更改后的建议更保守。

更新为：“如果确定了广泛分期，则可根据临床情况选择是否进一步进行分期评估。但建议所有患者均进行头颅MRI（首选）或增强CT检查。”

• 脚注g：对原脚注g进行了更详细的规定，增加应用场景和分子检测的建议手段。

原脚注g：在极少数情况下，可考虑对不吸烟、少量吸烟的广泛期SCLC患者，或在病理诊断不清时进行分子检测，因为这可能会改变治疗方案。

更新为：在极少数情况下，尤其是对于不吸烟、少量吸烟、有远期吸烟史，或在诊断/治疗上有困难的广泛期/复发性、或处于复发时的SCLC患者，可以考虑通过血液、组织或两者进行全面的分子谱分析，因为这可能会改变治疗方案。

二、局限期（I- IIA），检查和治疗（SCL-3）

本部分更新修改了关于初始治疗期间重复扫描的相关建议。

• 脚注o、脚注p：均删去了“在辅助治疗期间不要重复扫描评估治疗反应”的说法。

更新后的脚注o：对于接受辅助系统治疗（±放射治疗RT）的患者，建议仅在辅助治疗（SCL-6）完成后进行反应评估，在辅助治疗期间不要重复扫描以评估反应。在没有新症状的情况下，不建议在辅助治疗或初始治疗期间重复扫描以评估反应。

更新后的脚注p：对于接受全身治疗+同步RT的患者，建议在完成初始治疗后再进行反应评估，在辅助治疗期间不要重复扫描以评估反应。在没有新症状的情况下，不建议在辅助治疗或初始治疗期间重复扫描以评估反应。对于单独或连续接受全身治疗后再接受RT治疗的患者，建议在每2个周期的全身治疗后和治疗结束时通过增强胸部/腹部/骨盆（C/A/P）CT进行反应评估。

三、广泛期、初始治疗（SCL-5）

本部分对反应评估的时机进行了补充，补充提供了类固醇治疗方案的具体建议。

• 脚注t：新增建议“治疗结束时”进行C/A/P CT反应评估。

更新为：在全身治疗期间，应在每2-3个周期的全身治疗后和治疗结束时进行增强C/A/P CT反应评估。

• 脚注v：根据Kumar A[1]等人于2017年发表的系统评价，补充了类固醇治疗的具体建议方案。

更新为：对有症状的神经系统疾病患者启用类固醇。例如，地塞米松10mg负荷剂量，随后4-6mg维持剂量（静脉注射或口服，每4-6小时一次或视情况而定）。

四、病理检查原则（SCL-B）

本部分根据新的研究证据[2,3]，新增了POU2F3免疫组化染色的相关建议。

更新为：大多数 SCLC 对神经内分泌分化标志物有反应，包括 胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）、神经细胞粘附分子（CD56/NCAM）、突触素和嗜铬粒蛋白A。对于形态可疑但无神经内分泌标志物表达的SCLC病例，可考虑进行POU2F3免疫组化染色。

五、全身治疗原则（SCL-E）

•SCLE 1 of 6：本部分主要新增了度伐利尤单抗用于局限期SCLC的巩固治疗。

局限期SCLC的初始治疗或辅助治疗部分，首选方案新增：度伐利尤单抗巩固治疗1500mg D1，每28天为1周期。

新增脚注a：全身治疗+同期RT后疾病未进展者：可继续使用度伐利尤单抗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性，或最长使用24个月。

图1 指南更新截图

此次指南新增度伐利尤单抗作为局限期SCLC的巩固治疗方案主要基于ADRIATIC研究的数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心III期试验，旨在评估度伐利尤单抗辅助治疗±tremelimumab（一种抗CTLA-4单抗）作为同步放化疗（cCRT）后无疾病进展的局限期SCLC患者的巩固治疗的疗效和安全性。

研究结果显示，共纳入730例患者，随机分配接受度伐利尤单抗1500mg、度伐利尤单抗1500mg+tremelimumab 75mg或安慰剂治疗。本研究设置了双主要终点，分别为盲态独立评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1评估的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

根据研究组于2024年9月13日发布在新英格兰杂志（NEJM）上的结果显示，与安慰剂组相比，度伐利尤单抗组的OS显著延长，两组的中位OS分别为55.9个月 vs 33.4个月（HR 0.73；98.321%CI 0.54-0.98；P=0.01），见图2；

图2 ADRIATIC研究的OS

相较于安慰剂组，度伐利尤单抗组的PFS显著延长7.4个月（16.6个月 vs 9.2个月）（HR 0.76；97.195%CI 0.59-0.98；P=0.02），见图3。

图3 ADRIATIC研究的PFS

安全性方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组3/4级不良事件（AE）的发生率分别为24.4% vs 24.2%，导致治疗停止AE的发生率分别为16.4% vs 10.6%，导致死亡AE的发生率分别为2.7% vs 1.9%；两组任何级别的肺炎/放射性肺炎发生率分别为38.2% vs 30.2%。

总之，ADRIATIC研究是全球首个在局限期SCLC领域取得成功的cCRT+免疫巩固治疗Ⅲ期临床试验，其双终点取得的双阳性亮眼结果对于局限期SCLC的诊疗具有里程碑式的重大意义，开启了局限期SCLC的免疫治疗时代。

•SCLE 2of 6：尽管既往有研究表明酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）+免疫抑制剂（ICIs）可能发生较严重的毒副反应，但随着联合治疗方案的进步，指南中建议的说法也更加温和，由原来的“出于安全考虑，近期接受过TKIs治疗的患者请勿使用ICIs”更改为“避免使用”。

更新为：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗的禁忌症可能包括活动性或自身免疫性疾病病史和/或近期使用过ICI，如果继续使用TKI，由于已知的毒性，应避免使用ICI。

六、放射治疗原则（SCL-F）

•SCL-F 2 of 7：本部分根据Graabak G[4]等人的研究数据，对局限期SCLC的放射治疗原则进行了微调。

更新为：挪威和加拿大的回顾性和随机II期研究表明，3周内给予40-42Gy的加速剂量，每日给予一次，其结果与3周内给予45 Gy 每日两次分次给药的疗效相似，尽管在随后的经验中，这些国家在每日一次和每日两次分次给药之间的地区性实践出现了分歧。

•SCL-F 1 of 7和SCL-F 4 of 7：分别新增参考文献1项

SCL-F 1 of 7新增：Zhang C, Zhao G, Wu H, et al. Application of postoperative adjuvant radiotherapy in limited stage small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol 2024;193:110123.

SCL-F 4 of 7新增：Gondi V, Pugh S, Mehta MP, et al. Primary Endpoint Results of NRG CC003: Phase IIR/ III Trial of Prophylactic Cranial Irradiation (PCI) with or without Hippocampal Avoidance (HA) for Small Cell Lung Cancer (SCLC) [abstract 2023]. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2023;117:E3.

总 结

随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的广泛应用，以及广泛期SCLC免疫治疗取得的一系列突破性进展，局限期SCLC以放化疗为主的治疗格局随之改变，SCLC免疫治疗开始从广泛期向局限期前移。此外，ADRIATIC研究达到PFS和OS双重主要终点，成为局限期SCLC治疗新里程碑，揭示了免疫治疗在早中期SCLC阶段的治疗潜力，开启了局限期SCLC的免疫治疗时代。

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参考文献：

[1] Kumar A, et al. Clin Spine Surg 2017;4:156-163

[2] Wang Y, Jin Y, Shen X, et al. POU2F3: A sensitive and specific diagnostic marker for neuroendocrine-low/negative small cell lung cancer. Am J Surg Pathol 2023;47;1059-1066.

[3] Baine MK, Febres-Aldana CA, Chang JC, et al. POU2F3 in SCLC:clinicopathologic and genomic analysis with a focus on its diagnostic utility in neuroendocrine-low SCLC. J Thorac Oncol 2022;17:1109-1121.

[4] Graabak G, Grønberg BH, Sandvei MS, et al. Thoracic Radiotherapy in Limited stage SCLC-a Population-Based Study of Patterns of Care in Norway From 2000 Until 2018. JTO Clin Res Rep 2022;3:100270.

审核：于江泳教授

责任编辑：Sheep

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