上海
撰文 | 一只鱼
扩散性癌细胞（DCC）可以在癌症早期扩散，并保持休眠状态长期存在于其他器官中，直到出现癌症转移症状，如乳腺扩散性癌细胞可以在肺部中维持长期休眠状态，但是其中的机制仍不清楚。
近日，来自美国爱因斯坦医学院的Julio A. Aguirre-Ghiso研究团队在Cell上发表题为Lung-resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis的文章，发现肺泡巨噬细胞（AM）会诱导DCC休眠，并且这是由DCC和AM之间的TGF-β2-TGF-βRIII信号传导介导的，随着癌细胞的进化，DCC下调TGF-βRIII表达，与AM的互作降低，使得其可以逃避免疫控制。
研究人员首先利用单细胞RNA-seq检测了早期和晚期DCC如何影响肺部巨噬细胞的转录组，发现稳态的肺泡巨噬细胞（AM）是早期DCC肺部定植时的主要巨噬细胞类群，这些AM表达细胞周期基因，说明具有自我更新潜能，晚期DCC会导致AM的炎症基因上调。接下来他们检测了AM的定位，免疫荧光结果显示，DCC定位于肺泡腔中，并且与AM相邻甚至直接接触。在小鼠肺部中，AM与DCC物理互作，并诱导间质样 （M-like） 表型。然后他们利用体外3D共培养模型来检测AM和早期DCC前体细胞互作如何影响癌细胞行为，发现AM和早期DCC共培养会增加扩散性间质细胞样克隆数目，并导致生长抑制，表现为克隆形成减少。因此，早期DCC可以在与AM互作后激活间质样和生长停滞程序。他们还检测了晚期进化的癌细胞，发现它们在与AM接触后虽然仍表现出间质样表型，但并不出现生长抑制。上述结果表明AM可能创造了一种促进DCC休眠的微环境，作为一种低于癌症转移的屏障，并可能随着癌症的进展而逐渐消失，而且早期的DCC可能可以促进AM维持这种状态。于是他们敲除了所有的AM细胞，2周后检测发现并不会影响肺部DCC的数目，但是增殖的DCC数目显著增加。因此，敲除AM细胞可以唤醒沉睡的DCC，促进癌症转移。
然后他们通过RNA-seq来分析不同细胞类型之间的配体-受体互作，发现Osm-Osmr/Lifr 和Tgfb-Tgfbr可以调控AM功能和癌细胞休眠。 然后他们对DCC前体细胞进行了基因编辑，使其编码三种不同的靶向TGF-βRIII和OSMR的四环素诱导的shRNA序列，通过尾静脉注射到小鼠体内，发现敲降TGF-βRIII可以显著促进癌症肺转移，而敲降OSMR不能唤醒沉睡的DCC。 因此，AM是通过TGF-β来诱导DCC休眠的。 接着他们发现晚期DCC与AM的互作显著降低，并且TGF-βRIII的表达量也显著降低，过表达TGF-βRIII可以恢复AM对晚期DCC的生长抑制，因此，晚期DCC通过下调TGF-βRIII和降低与AM的互作来逃避AM诱导的休眠。
肺泡巨噬细胞调控癌症转移
总的来说，这项研究揭示了肺泡巨噬细胞调控DCC休眠以及DCC对抗这一免疫控制的机制，为将来治疗癌转移提供基础。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.016
制版人：十一
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