Science | 实现体内肿瘤细胞重编程为树突状细胞增强抗肿瘤效果

撰文丨雪月

免疫疗法能够为一些癌症患者带来长期生存的可能性，但由于抗原呈递不足和免疫细胞被排除在肿瘤微环境之外，成功的效率仍然很低。癌症免疫疗法依赖于由肿瘤抗原特异性T淋巴细胞驱动的免疫反应。T细胞识别肿瘤细胞上主要组织相容性复合体呈递的抗原，并通过产生炎症性细胞因子和杀伤肿瘤细胞来执行其效应功能。肿瘤细胞通常不会激活T细胞，因为它们下调了抗原呈递通路，形成了免疫抑制性的肿瘤微环境，且缺乏专业抗原呈递细胞，其中包括能够捕获并呈递肿瘤抗原给T细胞的树突状细胞。因此，现有的癌症免疫疗法模式很难实现广泛的成功。越来越多的证据表明，1型常规树突状细胞（Conventional dendritic cellscDC1s） 是T细胞介导的肿瘤消退和ICB响应所必需的，适用于多种癌症类型。cDC1s成熟后表达高水平的MHC I类和II类分子、共刺激分子CD40，以及亚群特异性标记XCR1和CLEC9A。在肿瘤中，cDC1s通过分泌趋化因子和抗原交叉呈递在招募和激活T细胞中起到关键作用。然而，cDC1s的这些独特功能特性尚未在免疫疗法中得到应用。

来自瑞典德隆大学的Carlos-Filipe Pereira团队在Science上发表题为In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy的文章。该文章研究了通过体内细胞重编程，可以在肿瘤微环境中将细胞重编程为具有免疫原性的cDC1样细胞，从而增强癌症免疫治疗的效果。

作者利用了一组特定的转录因子组合（PU.1、IRF8和BATF3（简称PIB） 组成的转录因子组合），直接在体外以及小鼠模型的体内将细胞重编程为cDC1s。这些细胞能够有效地与肿瘤抗原相互作用，进而激活T细胞的抗肿瘤反应。通过肿瘤小鼠模型，研究人员验证了体内生成的cDC1s是否能够在肿瘤环境中生效，主要通过检测这些重编程的细胞在抗原呈递、T细胞激活以及肿瘤缩小方面的作用。

重编程模式图

分析发现，利用该转录因子组合PIB成功地在体内将肿瘤细胞或成纤维细胞在体内重编程为cDC1样细胞，这些细胞在肿瘤微环境中能够有效地捕获并呈递肿瘤抗原，并通过分泌趋化因子招募并激活T细胞。这些细胞能够重塑肿瘤免疫抑制微环境，并且能够在肿瘤内存活9天，还能够诱导多克隆细胞毒性T细胞和抗肿瘤记忆T细胞。

结合免疫检查点抑制剂分析治疗效果发现，重编程而来的cDC1s显著改善肿瘤免疫疗效。体内重编程生成的cDC1s能够通过增强T细胞的活化反应来抑制肿瘤生长，从而改善了癌症免疫治疗的效果。作者又在人肿瘤细胞NSG移植模型以及肿瘤成球培养中检测了这一现象，结果显示在人细胞中也可以得到这一结论。最后作者使用慢病毒载体实施PIB转载，发现体外能够成功使小鼠和人肿瘤细胞重编程，也能够很好的穿透成球肿瘤组织，实现重编程。原位注射人肿瘤组织移植模型仍然能得到很好的重编程效果。作者用小鼠黑色素瘤模型验证了肿瘤内注射可以诱导系统性的抗肿瘤免疫反应。

该研究发现重编程生成的cDC1s能够有效捕获和呈递肿瘤抗原，激活T细胞并改善肿瘤微环境中的免疫反应，显示出这一策略在克服免疫疗法局限性方面的潜力。这些结果表明，体内重编程策略可以用来直接在疾病部位生成功能性抗肿瘤细胞，提供了一种新的治疗方法。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn9083

制版人：十一

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