Cell Stem Cell | 利用人源多能干细胞衍生类器官修复受损肠道

撰文 | 格格

小肠损伤修复是临床面临的一大挑战，尤其是在慢性损伤情况下，传统的治疗方法往往只能修复受损的上皮层，而无法修复深层组织，导致治疗效果不佳。人源多能干细胞衍生类器官(HIO) 由人源多能干细胞分化而来，包含上皮和间质细胞类型，在体外可以发育成类似人小肠的结构，包括隐窝/绒毛轴、血管和平滑肌层【1】。与单纯的上皮类器官相比，HIO具有以下优势：(1)细胞类型更丰富：HIO包含上皮和间质细胞，可以更好地模拟人小肠的结构和功能；(2)修复能力更强：HIO可以修复受损的上皮层和深层组织，包括肌肉层和血管内皮层【2-3】。因此，本研究旨在探索HIO在受损小肠修复中的潜力，并评估其对深层组织的修复作用。

近日，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的Michael A. Helmrath研究团队在Cell Stem Cell杂志上发表题为Human pluripotent stem cell-derived organoids repair damaged bowel in vivo的研究论文，该研究发现将人源多能干细胞衍生类器官 (HIO) 作为受损小肠的修复材料或细胞疗法，可以有效修复受损的上皮层和深层组织，并恢复小肠的功能。

研究人员构建了小鼠小肠损伤模型，并通过腔内输送的方式将 HIO定植到受损部位。与单纯的上皮类器官相比，HIO在受损小肠中表现出更高的定植效率。这可能是因为HIO包含上皮和间质细胞，可以更好地模拟人小肠的结构和功能，从而更容易与受损小肠组织融合。为了促进HIO在小肠中的广泛定植，研究人员对HIO进行了碎片化处理。这种处理方式可以产生不同大小的HIO片段，从而增加其与受损小肠组织的接触面积，并促进其定植。HIO 可以定植于受损小肠的各个层次，包括上皮层、肌肉层和血管内皮层。这表明HIO具有修复受损小肠深层组织的潜力。

通过对定植HIO后的小肠组织进行免疫荧光染色分析，发现HIO可以促进受损小肠的上皮修复，并形成多种上皮细胞类型，包括杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞。这些细胞类型的形成表明HIO可以分化成成熟的上皮细胞，并重建受损小肠的完整结构。研究人员发现，定植HIO后的小肠组织具有正常的增殖分化和干细胞活动。这表明HIO可以促进受损小肠的再生，并维持其长期的生理功能。

通过 Ussing室实验，研究人员评估了 HIO 修复的小肠上皮的电生理功能。结果显示，HIO 修复的小肠上皮可以响应化学刺激，并调节离子转运，表明其具有正常的生理功能。HIO修复的小肠上皮还建立了有效的屏障功能，可以阻止有害物质进入肠道，保护肠道免受损伤。这些结果表明，HIO修复的小肠上皮不仅具有结构完整性，还具有正常的生理功能，可以有效地维持小肠的正常功能。

最后，为了评估 HIO的安全性，研究人员对定植HIO的小鼠进行了组织学分析和实时荧光定量 PCR 检测。结果显示，HIO在受损小肠中的定植主要局限于治疗部位，并未发生扩散到其他器官。这些结果表明，HIO 作为小肠修复材料具有良好的安全性，可以用于临床治疗。

图1 人源多能干细胞衍生类器官修复受损肠道

总之，这项研究结果表明，HIO可以有效修复受损小肠，并恢复其正常的结构和功能。HIO 作为一种新型的小肠修复材料，具有很好的应用前景，为开发新的治疗方法提供了重要的理论基础。未来，研究人员可以进一步优化 HIO的制备和输送方法，并开展临床试验，评估其在临床应用中的安全性和有效性。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.08.009

制版人：十一

参考文献

1. Singh, A., Poling, H.M., Spence, J.R., Wells, J.M., and Helmrath, M.A. (2020). Gastrointestinal organoids: a next-generation tool for modeling human development. Am. J. Physiol. Gastrointest.Liver Physiol.319, G375–G381.

2. Yui, S., Nakamura, T., Sato, T., Nemoto, Y., Mizutani, T., Zheng, X., Ichinose, S., Nagaishi, T., Okamoto, R., Tsuchiya, K., et al. (2012). Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+ stem cell.Nat. Med.18, 618–623.

3. Fukuda, M., Mizutani, T., Mochizuki, W., Matsumoto, T., Nozaki, K., Sakamaki, Y., Ichinose, S., Okada, Y., Tanaka, T., Watanabe, M., et al. (2014). Small intestinal stem cell identity is maintained with functional Paneth cells in heterotopically grafted epithelium onto the colon.Genes Dev.28, 1752–1757.

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