速看，一文打尽皮肤自免药物！

传统小分子药物

糖皮质激素 (GC)几乎可以作用于所有类型的细胞，尤其是免疫细胞。GC可以和细胞内的糖皮质激素受体GR结合，产生抑制信号抑制中性粒细胞、抗原呈递细胞、Th1、Th2、Th17和Tfh等免疫细胞。

钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素和他克莫司）是强效且相对选择性的T细胞抑制剂，通过限制NFAT家族的磷酸化起作用。它们对已经激活的细胞毒性T细胞、粒细胞和巨噬细胞的影响很小。

甲氨蝶呤最初是作为抗叶酸化疗药物而开发。但最近发现其可以通过对JAK1/2通路的抑制发挥抗炎作用。甲氨蝶呤可以抑制pSTAT5磷酸化，从而抑制所有Th通路相关的细胞因子，包括IL-4、IL-13、IL-17、IFN-γ、TNF-α和GM-CSF。

霉酚酸酯对活化淋巴细胞发挥细胞抑制作用，同时降低所有Th通路相关的细胞因子。霉酚酸酯可防止B细胞分化为浆细胞和IL-21刺激的B细胞，使其成为治疗大疱性疾病的有吸引力的选择。

硫唑嘌呤抑制嘌呤合成并调节rac1，在CD28存在下诱导T细胞凋亡，可以导致广泛的免疫抑制活性，影响所有Th亚群。

富马酸二甲酯作用方式复杂，具有抗氧化和免疫调节功能。对树突状细胞成熟有抑制作用，并对T细胞分化、T细胞活性和细胞凋亡有影响。主要用在多发性硬化症和牛皮癣中。

氨苯砜主要具有抗中性粒细胞作用，对 Th 亚群的影响有限。

羟氯喹在血液中的生理浓度太低，无法影响T或B细胞增殖，然而，在炎症中，羟氯喹会改变Th1/Th2平衡，也可能降低Th17活性。对多种自身免疫性疾病（包括狼疮和血管炎）有益。

新型小分子抑制剂

磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂

抑制PDE4会导致细胞内产生环磷酸腺苷，从而抑制促炎信号（如IL-6、IL-8、IL-13、TNF-α、IL-17、IL-22和IL-23等，同时增加IL-10等抗炎细胞因子。

PDE4有4种亚型，其中PDE4B和PDE4D是炎症的主要驱动因素，而 PDE4A的作用有限。阿普斯特是首个获批用于治疗银屑病的口服 PDE4 抑制剂，可抑制PDE4的所有亚型。治疗银屑病的罗氟司特和治疗AD的克立硼罗等外用制剂的开发，最大限度地减少口服常见的胃肠道副作用。

JAK抑制剂

JAK家族由4个成员组成：JAK1、JAK2、JAK3 和 Tyk2。所有细胞因子受体都与一个或多个JAK相关联，通过STAT二聚化、转位到细胞核和转录进行下游信号转导。

关于JAK信号通路可以看我们之前的文章《》

JAK1选择性抑制剂包括upadacitinib、abrocitinib和povorcitinib，而JAK1/JAK2抑制剂包括ruxolitinib和baricitinib。Ritlecitinib是一种抗JAK3阻断剂。抗Tyk2抑制由 deucravacitinib 进行，而托法替尼是一种 panJAK 抑制剂。

TEC抑制

酪氨酸蛋白激酶TEC由造血肝细胞和肾细胞表达，并调节Th细胞活性。TEC激酶在活化的T细胞中上调，尤其是在Th2细胞中。该领域的药物基本上是靶向BTK和TEC的双靶抑制剂。其中，赛诺菲的PRN1008，也称为Rilzabrutinib，主要用于治疗自免疾病，如天疱疮、免疫性血小板减少症（ITP）等。

生物制剂

Th17通路目前生物制剂中最常被生物制剂靶向的选择。Risankizumab、Guselkumab 和Tildrakizumab抑制IL-23可以抑制Th17细胞的发育。

抗IL17A生物制剂包括Secukinumab和Ixekizumab，另外Bimekizumab同时靶向IL-17A 和 IL-17F，Brodalumab是一种IL-17RA抑制剂，可阻断 IL-17A、IL-17F、IL-17C 和 IL-17E 的信号传导。

（关于IL-17通路的药物，可以参考我们之前的文章《》和《》，以及《》）

未来疗法展望

PD-1激动剂

PD-1激动剂，跟我们常见的抗体不同，反向的激活PD-1通路，提高PD-1信号，抑制免疫系统对自身组织的免疫反应。鉴于接受抗 PD-1 治疗的患者经常出现白癜风和其他皮疹，PD-1 激动剂可能会改善几种免疫介导的皮肤病。JNJ-4703 目前正在进行治疗AD的II期临床试验。

布鲁顿激酶（BTK）抑制剂

BTK是TEC激酶家族中的关键酶，通过介导来自受体（如B细胞受体和 MC中的IgE 受体FcεRI）的信号来刺激各种免疫细胞的活性。

在自免中，BTK促进自身反应性B细胞的激活和分化，使其成为产生自身抗体的细胞，BTK的表达与自免疾病的严重程度相关，尤其是大疱性皮肤病。下一代BTK抑制剂，包括Fenebrutinib、Remibrutinib、Rilzabrutinib和Tirabrutinib，正在进行治疗慢性自发性荨麻疹和天疱疮方面的研究。

IL-21受体抑制剂

IL-21在驱动CD4+ T细胞分化为Th17过程中起着关键作用，并诱导T 细胞CXCR5的表达，这对Tfh的发育和生发中心的形成至关重要。IL-21的主要来源包括Th17和Tfh 细胞，其次是NK细胞。

研究表明IL-21参与各种炎症性皮肤病的发病机制，如AD、扁平苔藓、牛皮癣和经典自身免疫性疾病，包括红斑狼疮、天疱疮、干燥综合征和系统性硬化症。

IL-22受体抑制剂

IL-22在严重AD皮肤中高度存在。在慢性AD中，Th2信号传导转变为 Th1、Th22和Th2的混合激活。IL-22会诱发皮肤棘皮症。

IL-22阻断仅在严重AD患者中表现出临床疗效。

IL-31抑制剂

“瘙痒”细胞因子IL-31由免疫细胞和皮肤细胞产生，尤其是在AD 中产生的更多。它会刺激角质形成细胞增殖，临床表现为苔藓化。

OX40/OX40L抑制剂

OX40-OX40L抑制剂是为治疗AD而开发。OX40是一种T细胞共刺激信号，主要由效应T细胞和调节性T细胞表达。其配体存在于巨噬细胞、活化的B细胞、内皮细胞和活化的抗原呈递细胞中。

OX40L与OX40的结合会诱导Th1和Th2增殖和存活、细胞因子产生及记忆T细胞的发育。OX40在角质形成细胞产生IL-33时表达，其调节Tfh 分化的功能可能在多种自身免疫性疾病（如狼疮）中发挥作用。

IL-2突变蛋白

IL-2可激活Treg作为炎症免疫细胞。IL-2突变蛋白对CD122的亲和力降低，表现出更强的Treg诱导能力，而对其他免疫细胞的影响较小。而Treg可以抑制所有Th通路

IL-15/IL-15R抑制剂

中和IL-15或IL-15R是抑制分泌IFN-γ的记忆T细胞的一种有前途的策略。小鼠实验表明，使用IL-15阻断剂可逆转小鼠的白癜风。目前尚无关于皮肤病学人体试验的数据。

新生儿Fc受体 (FcRn)抑制剂

FcRn调节IgG的运输、分布和持久性。作为一种治疗剂，抗FcRn 可以降低致病抗体的半衰期，类似于血浆置换和免疫吸收。抗FcRn 已被证实能减少天疱疮中的桥粒芯蛋白特异性B细胞。