蓝鸟基因治疗7名儿童患上血癌；安斯泰来基因疗法卖了22亿美元；辉瑞长效血友病疗法获FDA批准|等4条快讯

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蓝鸟基因治疗7名儿童患上血癌

患有罕见神经退行性疾病的儿童患者接受了bluebird bio公司的Skysona治疗，以减缓神经功能障碍的进展。六名患者发展为骨髓增生异常综合征，一名患者发展为急性髓系白血病。

根据周三在《新英格兰医学杂志》上发表的一项研究，七名接受bluebird bio基因疗法Skysona治疗的儿童，这些儿童患有一种罕见且不断进展的神经退行性疾病——脑肾上腺脑白质营养不良症，发展出了血癌。

七个血液恶性肿瘤病例中有六个被诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），这些病例在Skysona治疗后14至92个月之间出现。另一名患者在57个月时被诊断出急性髓系白血病（AML）。随后六名患者接受了干细胞移植治疗，其中一例因移植物抗宿主病而死亡。单独的AML患者仍然存活，并对移植显示出良好的反应。

研究人员表示，新出现的血癌与癌症相关基因中的克隆载体插入有关，并且与某些感兴趣位点的体细胞突变累积有关，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因。

Skysona是一种基因疗法，通过将功能性ABCD1基因副本传递到患者的造血干细胞中，促进能够表达功能性ALDP蛋白的成熟单核细胞的产生。ALDP在分解非常长链脂肪酸中起着重要作用。

2022年9月，FDA授予Skysona加速批准，用于减缓4至17岁男孩脑肾上腺脑白质营养不良症（CALD）的神经功能障碍进展，这是一种由ABCD1基因功能障碍引起的罕见且神经退行性疾病，导致严重的功能衰退。在构成其监管胜利基础的II/III期Starbeam试验中，Skysona显示出在24个月内强大的主要功能性无残疾存活率。

在安全性方面，Starbeam检测到的病例包括恶心、呕吐和发热性中性粒细胞减少症等轻微毒性。3级或4级的不良事件包括淋巴细胞减少症、血小板减少症和低钾血症。

Skysona的标签上有一个关于血液恶性肿瘤的警告框，包括“危及生命”的MDS病例。这些并发症似乎是Skysona慢病毒载体整合到原癌基因的结果——与NEJM研究中记录的情况相似。

对继发性血癌的担忧并不是新问题。在2021年8月，也就是Skysona获批前大约一年，FDA在一名患者接受治疗后发展为MDS后对其开发计划发出了临床暂停。然而，在2022年6月的咨询委员会会议上，一个外部专家小组一致支持bluebird，认为Skysona的好处大于其风险。

周三的研究结果发布不到一个月前，有消息称患者终于开始接受另一种bluebird基因疗法Lyfgenia治疗镰状细胞病。目前尚不清楚新的安全信号是否会对bluebird的产品组合产生深远影响。

（来源：细胞基因研究圈）

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安斯泰来基因疗法卖了22亿美元

10月8日，AviadoBio和安斯泰来（Astellas）宣布就AVB-101达成独家选择权和许可协议。根据协议条款，安斯泰来将有权获得AVB-101在额颞叶痴呆（FTD-GRN）和其他潜在适应症中的开发和商业化的全球独家许可。

安斯泰来将为AVB-101的许可权进行2000万美元的股权投资和高达3000万美元的预付款。如果安斯泰来行使其选择权，AviadoBio还有资格获得高达21.8亿美元的许可费和里程碑付款以及特许权使用费。

AVB-101是一种基于腺相关病毒（AAV）的一次性基因疗法，首个适应症为具有GRN基因致病突变的FTD-GRN，目前处于1/2期临床阶段。此前，AVB-101已被FDA和欧盟委员会授予孤儿药资格，并获FDA授予的快速通道资格。

首次在人类身上、用于治疗成人神经退行性疾病的丘脑内基因治疗

额颞叶痴呆（FTD）是一种破坏性的早发性痴呆症，通常会在诊断后的3到13年内导致死亡。FTD患者通常会经历执行功能（注意力控制、工作记忆、解决问题等）的快速下降，并出现非典型行为、人格改变、行为障碍、语言丧失、冷漠和活动能力受限。

FTD是65岁以下人群痴呆症的重要原因，经常被低估和误诊。估计每1000人中有4.6例患病率。FTD通常比阿尔茨海默病发病年龄小，大多数FTD病例发生在45至68岁之间。由于发病较早，FTD对工作、家庭、社会的影响可能比阿尔茨海默病大得多。

高达40%的FTD病例是家族遗传性的，大约三分之一的病例是由GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因之一的突变引起。其中GRN基因突变占所有额颞叶痴呆患者的5%—10%，占家族性额颞叶痴呆患者的22%。此类患者由于GRN基因的单个等位基因突变，该其编码的颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）水平下降约50%，进而产生FTD症状。

GRN基因指导编码的PGRN是人体免疫反应、溶酶体功能和大脑神经元存活的关键调节因子，在遗传上与许多神经退行性疾病有关。PGRN缺乏导致FTD的机制尚未完全阐明，可能与中枢神经系统溶酶体功能障碍和炎症有关。GRN基因突变会影响神经元的溶酶体中PGRN蛋白的产生，进而引发进行性神经元退化和死亡。

AviadoBio首席医疗官David Cooper博士说：“FTD-GRN患者迫切需要新的治疗方法。这种毁灭性和进行性疾病目前缺乏有效的缓解和治疗方法，对于患者及其家属尤其困难。”

与大多数基因疗法公司一样，AviadoBio需要攻克的首个关键点在于递送，尤其是突破血脑屏障的微量递送。这恰是其创始团队的强项：2019年，AviadoBio在伦敦国王学院Chris Shaw教授的实验室研究基础上成立。Chris Shaw教授长期专注研究将微剂量的疗法直接注射到大脑物质中的方法，目前担任AviadoBio的首席科学和临床顾问。

AVB-101旨在通过AAV9载体，将一个表达PGRN的正常基因拷贝递送至大脑，从而恢复大脑PGRN的正常表达。递送方法上，AVB-101利用微创立体定向神经外科手术，直接在丘脑内给药，并利用大脑的神经网络提高载体的生物分布，实现基因的最大化广泛表达。丘脑与大脑的其他部分有着广泛的联系，包括在FTD症状中起重要作用的额叶和颞叶。

临床前研究显示，AVB-101能够将表达PGRN的正常基因拷贝在大脑中广泛表达，同时避免这一基因在血清或肝脏中出现，从而减少脱靶效应。此前新闻稿指出，AVB-101的1/2期临床试验ASPIRE-FTD为首次在人类身上用于治疗成人神经退行性疾病的丘脑内基因治疗。

此外，22亿美元高价或许还来自竞争方礼来的临床有效性和安全性数据：礼来子公司Prevail Therapeutics今年在Nature Medicine发布1/2期中期临床数据，其体内基因疗法管线PR006同样针对FTD-GRN适应症。结果显示，一次性将PR006注射到小脑延髓池（cisterna magna）是安全的，且耐受性良好。所有患者在脑脊液中都产生了治疗诱导的抗AAV9抗体，但没有产生抗PGRN的抗体。同时，所有患者的脑脊液中PGRN水平均升高，大多数患者的血液中PGRN水平升高，但仅是暂时性的。

股权投资+预付款，安斯泰来押注基因疗法的新方案

此次合作中，安斯泰来将向AviadoBio支付2000万美元的股权投资和3000万美元的预付款。以股权投资+预付款的合作形式，或许是安斯泰来分散合作风险、广泛搭建合作联系的措施。

除治疗FTD的AVB-101核心管线外，AviadoBio已布局肌萎缩侧索硬化症（ALS）管线

细胞与基因疗法为安斯泰来长期押注的方向，包括2019年以溢价110%，耗资30亿美元收购基因疗法领先企业Audentes Therapeutics；2021年与Dyno Therapeutics达成总额预计超16万美元的战略合作，利用AAV载体平台CapsidMap™来开发骨骼肌和心肌的基因疗法。

细胞疗法方面，2018年，安斯泰来通过收购Universal Cells，获得了基于基因编辑的通用供体细胞技术；并与Adaptimmune Therapeutics达成合作协议，共同开发和商业化基于干细胞的同种异体T细胞疗法（包括CAR-T和TCR-T），潜在款项高达8.975亿美元。

但近几年屡屡出现临床中止、不及预期的消息：2022年，源自30亿美元收购、针对杜氏肌营养不良症的基因治疗方案AT702、AT751和AT753的研发已经终止。2023年，安斯泰来宣布终止与Adaptimmune Therapeutics关于TCR-T细胞的合作，预计产生47亿日元（约合3510万美元）减值损失。2024年，安斯泰来修订了2023财年财务预测，其中Audentes的AT808项目预计带来近2.6亿美元减值损失。

根据官网信息，安斯泰来重点关注构建腺相关病毒 （AAV） 递送的基因疗法组合，用于治疗罕见的神经肌肉和中枢神经系统（CNS）疾病。从最新的产品线来看，安斯泰来仅有3种正在开发的基因疗法，均是收购Audentes所得：治疗X连锁肌管肌病的AT132（处于临床搁置状态）、治疗庞贝症的AT845、治疗弗里德赖希共济失调的ASP2016。

此前，AT132的临床试验中累计报告了4例患者死亡严重不良事件，期间遭到FDA两度喊停，一度引起对高剂量AAV载体对肝脏风险的审视。AT845临床试验也因一则受试者周围感觉神经病不良事件而被FDA叫停，直至2023年才被解除临床试验搁置。

一方面是因安全性问题不断停滞的临床试验，另一方面，安斯泰来正在撤回此前建设的工厂等生产资源，转而建设规模更小、运营效率更高的研发创新中心。今年5月，安斯泰来在南旧金山开设了耗资9000万美元的实验室和创新中心，旨在创建“中心位置”，连接安斯泰来子公司Xyphos Biosciences的工作。9月，安斯泰来旗下的Astellas 宣布将关闭其旧金山的基因治疗工厂，并将生产转移至北卡罗来纳州工厂。10月，安斯泰来透露将在日本筑波市为Universal Cells开设细胞疗法研究机构，并裁撤24个前西雅图基地的24个员工职位，其中12个职位由日本当地员工填补。

但从更广泛视角来看，资源调整和临床受阻可以解读为短期措施、暂时性困境。无论是此次22亿美元的AVB-101基因疗法管线合作，还是今年2月，近8亿美元的体内CAR-T疗法开发合作（Kelonia Therapeutics），均可见安斯泰来在细胞与基因疗法的长期主义和野心。

（来源：动脉网）

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辉瑞长效血友病疗法获FDA批准

今天，美国FDA批准辉瑞（Pfizer）药品Hympavzi（marstacimab）用于常规预防或减少12岁及以上血友病A和血友病B成人和儿童患者的出血，这些患者体内不含凝血因子VIII与IX抑制剂（中和抗体）。根据新闻稿，该疗法是首款只需每周一次皮下注射的血友病B疗法。

Hympavzi的批准主要基于一项开放标签、多中心研究，该研究纳入了116名患有严重血友病A或严重血友病B的成人和儿童男性患者，这些患者体内均不含凝血因子抑制剂。在该研究的前六个月，患者按需接受替代因子治疗（33例患者）或预防性替代因子治疗（83例患者）。这些患者随后接受12个月的Hympavzi预防治疗。Hympavzi疗效的主要衡量标准是患者的年化出血率（ABR）。

在研究前六个月接受按需因子替代治疗的患者中，估计年化出血率为38，而Hympavzi治疗期间的估计年化出血率为3.2，显示Hympavzi优于按需因子替代疗法。而在最初六个月内接受预防性因子替代疗法患者的估计年化出血率为7.85，而在随后的12个月接受Hympavzi预防治疗期间，估计年化出血率为5.08，显示接受Hympavzi治疗的患者具有相似的出血率。

Hympavzi（PF-06741086）是一款具有独特作用机制的血友病疗法，仅需每周一次皮下注射。它通过靶向组织因子途径抑制剂（TFPI），可用于治疗血友病A和血友病B患者。这款创新疗法获得美国FDA授予的快速通道资格。在2期临床试验中，它能够将受试者的年出血率降低75%以上。值得一提的是，这款血友病创新疗法在中国也已经获批展开临床试验。

（来源：药明康德）

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翰森制药「熬出头了」

2019年之前，翰森制药还是一家以仿制药为主的传统制药企业，仿制药业务收入和利润增速的放缓，让其下定决心转型创新药。

然而，创新转型并非一帆风顺。2022年，翰森制药创新药数量从2019年之前的1款增加到7款，创新药收入占比也首次超过了仿制药，达到了50.6%，但也就是在这一年，翰森制药营收和净利润首次出现负增长。

直到2024年中报业绩出炉，营收65.06亿元，同比增长44.21%，净利润27.26亿元，同比增长111.47%，创新药收入占比高达77.34%。一切质疑烟消云散，翰森制药进化到了势不可挡的阶段。

创新药价值兑现

仿转创从来都不只是一句口号。

成立于1995年的翰森制药，以仿制药起家，经过二十几年的发展，上市的药物超过五十款，拥有包括奥氮平片、注射用培美曲塞二钠、注射用盐酸吉西他滨等年销售额超10亿元的首仿药品。

虽说船大难掉头，但翰森制药管理层意识到随着竞争加剧，仿制药业务高速增长的时代已经过去，创新转型是唯一的道路。

截至目前，翰森制药共有8款创新药（含合作产品）获批上市，包括阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）、豪森昕福（甲磺酸氟马替尼片）、迈灵达（吗啉硝唑氯化钠注射液）、孚来美（聚乙二醇洛塞那肽注射液）、恒沐（艾米替诺福韦片）、昕越（伊奈利珠单抗注射液）、圣罗莱（培莫沙肽注射液）、希维奥（塞利尼索），涵盖肿瘤、自免、慢性病、抗感染等多个领域。

翰森制药已上市创新药

这8款成功商业化的创新药，直接撑起了翰森制药近八成的营收，是其成功“仿转创”的底气所在。

其中，阿美乐（阿美替尼）无疑是翰森制药最核心的创新产品，是中国首个原研的三代EGFR-TKI类创新药，2020年3月获批二线治疗EGFR T790M，2021年12月二线前移至一线。

作为国内首款第三代EGFR抑制剂，阿美替尼享受到了充足的先发优势，上市的第三年，即2022年销售收入就达到了24亿元，2023年虽未披露数据，但从样本医药销售数据来看，依旧保持了较快的增长速度，外界预测约为35亿元，成为带动翰森制药创新药销售收入增长的绝对主力。

然而，目前国内已有6款第三代EGFR抑制剂获批上市，还有奥赛康的Limertinib、强生的兰泽替尼已在国内申请上市，预计今年年底或者明年将会有8款第三代EGFR-TKI同台竞技。

激烈的竞争下，翰森制药选择继续开拓阿美替尼的适应症，目前包括术后辅助、一线化疗联用在内的多个适应症正处在临床III期，另有两个适应症分别于今年7月、8月NDA获受理。

除此以外，翰森制药的其他创新药也即将迎来快速放量：

豪森昕福是国内首个自主研发的新型二代Bcr-Abl TKI，是我国首个在疗效和安全性上进行“双向优化”的新型TKI，获得国家卫健委《慢性髓性白血病诊断与治疗指南》以及《恶性血液病诊疗指南》推荐；

恒沐是首个中国原研口服抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，目前迎来上市3周年，成为翰森制药抗感染药物主力；

昕越是全球唯一获批用于AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成人患者治疗的人源化抗CD19单抗，目前安进正在进行IgG4相关疾病及重症肌无力适应症的临床工作，有望提升销量天花板……

创新药收入占比的提高，让翰森制药的销售毛利率得到提升，2024年上半年，毛利率达到91.1%，较2023年同期提高2.97个百分点。

“务实”的研发策略

翰森制药能在短短五年时间完成产品结构的彻底改变，离不开持续的研发投入。2019年-2023年，翰森制药研发投入分别为11.21亿元、12.52亿元、17.97亿元、16.93亿元、20.97亿元，2024年上半年，研发投入继续保持增长达到11.96亿元，同比增长28.7%。

除了已上市产品之外，目前翰森制药还有超过30个处于临床不同阶段的创新药项目正在开展超过50项临床，数款在研产品进入关键临床阶段。

其中，HS-20093是国产进度第一的靶向B7-H3 ADC药物，目前正在中国进行多项用于治疗小细胞肺癌、肉瘤、头颈鳞癌及其他实体瘤的II期临床研究。2024 ASCO公布的研究数据显示，HS-20093在既往充分治疗的复发或难治性骨与软组织肉瘤患者中表现出了较强的抗肿瘤活性，优于临床现有标准治疗历史数据，且安全耐受性良好。有望2027年在国内获批上市。

除了传统的抗肿瘤优势板块，翰森制药的非肿瘤产品管线也日益丰满。

HS-20094是一款GLP-1受体和GIP受体双重激动剂，在GLP-1降糖减肥药火遍全球的背景下，唯一的双靶点GLP-1替尔泊肽2024年上半年销售额达到66.56亿美元，同比增长329%。目前HS-20094降糖及减重适应症研发均处于临床II期，进度全球领先。

此外，针对银屑病的TYK2药物HS-10374、针对慢性咳嗽的P2X3药物HS-10383、针对IgA肾病的ETA/AT1双受体拮抗剂HS-10390、针对精神分裂症的HS-10380，均具备广阔的市场前景，临床研究进度在国内或全球处于领先地位。

仿制药起家的翰森制药，能在短时间内拥有强大的创新药研发管线，一方面来自自主研发，另一方面多元化的BD战略也发挥了举足轻重的作用。

自2019年以来，翰森制药就积极通过外部合作来拓宽管线，近五年累计达成超20项BD合作，其中既有已成熟的创新产品，也有早期高差异化的项目。

2024年上半年，翰森制药在BD方面的表现依旧抢眼，先后与普米斯、荃信生物、麓鹏制药就EGFR/cMet 双抗、IL-23单抗、BTK抑制剂达成总金额高达68.36亿元人民币的授权合作。

与其在仿制药上坚持做“首仿”类似，翰森制药在创新药研发策略上也以“me to”和“me better”为主，争取通过“国内首创”来抢占国内市场份额，同时凭借手上充足的现金流，四处寻找有潜力的管线进行BD合作，降低新药研发风险。

在这种“务实”的战略下，翰森制药形成了大量梯次合理的研发管线，预计未来3年公司每年将有8-10个IND申请，2-3个NDA申请，至2025年将有15款以上的创新药（含新适应症）上市，创新药收入占比也将超过80%。

借船出海

由于中美医药市场对创新药支付能力的差距短期内无法消除，在国内创新药越来越内卷的情况下，国产创新药只有走向海外，才能充分兑现价值。

在必须“出海”的前提下，如何出海成为摆在创新药企面前一个选择，主要有“造船出海”和“借船出海”（License out）两种模式。

与百济神州、君实生物在海外铺设大量团队人员推进临床、商业化不同，翰森制药尽管拥有丰厚的现金储备，但在吸取恒瑞医药出海的“教训”后，选择了更为保守的License out的方式。

作为翰森制药创新药的核心，阿美替尼早在2020年7月，就以超1亿美元价格将海外开发及商业化权益转让给了美国EQRx公司。2022年6月和12月，一线治疗EGFR突变晚期或转移性NSCLC上市申请，分别在英国（MHRA）和欧洲（EMA）获得受理。

但在2023年8月，EQRx公司被Revolution收购，EQRx原有管线被放弃，阿美替尼也随之被退货，翰森制药重新获得其海外权益。目前阿美替尼正在进行与奥希替尼的头对头III期临床试验，可见翰森制药对奥希替尼疗效的信心，未来海外权益仍有机会授权给更有商业化能力的海外药企。

如果说与EQRx的合作只是翰森制药出海的小试牛刀，那么与GSK的合作则显得更成熟。

2023年10月，以8500万美元首付款以及最多14.85亿美元的里程碑付款将HS-20089的海外权益授权给GSK；2023年12月，又以1.85亿美元首付款以及15.25亿美元里程碑付款将HS-20093的海外权益授权给GSK。以上两款产品商业化后，还将获得海外地区的全球净销售额分级支付特许权使用费。

这两笔对外授权，无论是合作对象还是合作金额都与阿美替尼授权EQRx相比进步极大。HS-20089和HS-20093是分别靶向B7-H4、B7-H3的ADC药物，与GSK的合作充分验证了翰森制药技术平台的优势，走在了国产ADC出海的第一梯队。未来在GSK全力推动下，翰森制药ADC产品将更快实现创新价值。

结语

作为一家成立近30年的药企，翰森制药的发展充分诠释了“稳健”的魅力，无论是仿制药时代的以“首仿”为主，还是创新药时代自研+BD的模式降低研发风险，都是以公司长期盈利为目的，在业绩没有较大波动的情况下，以惊人的速度实现了从传统仿制药企向创新药企的华丽转变，估值逻辑也发生了根本性的变化。

（来源：药渡）