首款国产GLP-1进入回报期：一场长期主义的胜利

吴妮| 撰文

旧梦 | 编辑

近几年，创新药行业一直在等待PD-1抑制剂之后的下一场波澜。GLP-1作为一个兼具医疗和消费属性的超级新品应声而来，提前锁定下一代药王。

在刚刚过去的半年报季，两大国际减重药龙头礼来、诺和诺德用销售额验证GLP-1抑制剂的巨大潜力：2024H1，礼来的替尔泊肽销售额达到66.56亿美元，同比增长329%。诺和诺德的司美格鲁肽销售额达129亿美元，同比增长43%。

巨大的诱惑面前，人人都想分一杯羹。而拔得国产GLP-1糖尿病、减重创新药头筹的，是一家生于90年代的药企——上海仁会生物制药股份有限公司。

2016年12月贝那鲁肽获批上市，成为我国糖尿病领域首款原创新药；2023年7月贝那鲁肽超重/肥胖适应症获批，填补我国减重领域新药空白。从全球研发进展来看，贝那鲁肽是继利拉鲁肽、司美格鲁肽之后，第三款获批的GLP-1类减重新药，在国内约40家企业的GLP-1药物进入减重临床开发阶段的当下，仁会生物的菲塑美（贝那鲁肽减重版）已经上市一年。

时间拉回到1999年，GLP-1领域远不是现在这般繁花锦簇，甚至创新生物药的研发环境都是一片荒芜，仁会生物又是如何走上GLP-1类药物创新这条道路的呢？

前路漫漫：站在世纪之交的远眺者

仁会生物前身是“华谊生物”，上海人更熟悉其母公司上海华谊集团。上海华谊集团是1996年由原上海市化工局和上海医药局联合重组改制而来，“华”和“谊”是“化”和“医”的谐音，背负着带领化工和医药产业调整和升级的历史任务。

90年代，产学界对生物技术的追捧方兴未艾。基于深厚的医药产业背景，华谊集团对开发生物医药势在必得。但生物医药毕竟是新兴领域，基础薄弱。直到1999年，在两位科学家的探索下，华谊集团终于明确了生物药的发展方向，为此成立上海华谊生物技术有限公司，开启GLP-1多肽类药物的开发。

这两位科学家分别是集团公司的技术总监伍登熙，原中科院生物工程中心副主任孙玉琨。伍登熙兼任华谊生物董事长，孙玉琨担任首席科学家。

伍登熙本科毕业于清华大学，是中国第一代化工博士；曾任上海交通大学生物科学与技术系系主任；后于1987年远赴英国，在近10年的时间里先后在Birmingham大学和Bath大学从事生物工程和膜技术领域的研究。孙玉琨长期在中科院系统从事研究工作，曾两次荣获国家自然科学一等奖（集体）。两位科学家都是享受国务院特殊津贴专家。

时任华谊集团董事长俞德雄提出华谊生物的药物开发原则：做覆盖患者人群多、价格便宜、有社会影响的大药。伍登熙面向各界仔细衡量过后，排除了肿瘤药、老年痴呆药，选定了糖尿病药物作为方向，并决心不跟随，只做创新药。

彼时，GLP-1的生理机制已经比较明确，国外研究人员通过动物试验和初步的人体试验，表明GLP-1具有成为治疗2型糖尿病候选药物的可能。至于运用基因工程技术规模化生产GLP-1的可能性，“孙玉琨教授表示对构建基因工程菌和高密度发酵有把握，而我从商业化生产的角度看，认为开发出一个生产制备工艺，似也没有迈不过去的坎。”伍登熙回忆。

仁会生物现任总经理左亚军原本在华谊集团工作，抱着从事创新生物药物的理想，宁可降薪，亦毅然加入了rhGLP-1(7-36)的开发队伍。年轻的左亚军没有想到，从1999年开始研发，到贝那鲁肽糖尿病适应症上市，用了长达17年时间。面对着当时还远不完备的创新药物开发社会大环境，这支队伍边干边学，从原药制备工艺到剂型，从动物模型到PK分析方法的建立，从药学到药理毒理，一步步将研究从临床前推进到临床试验。

关山难越：做原始创新的挑战

研发展开的初期，公司面临多重压力。

首先是资金紧张。当时社会上的投资机构和产业基金少之又少，公司资金唯一来自集团，前十年每年约1000万元。在确保GLP-1研发的情况下，公司还开发并转让了治疗骨质疏松的鲑鱼降钙素，以缓解资金压力。其二是与创新药研发密切相关的法规尚在完备的过程中。其三，也是最要紧的，要不要开发“全人源GLP-1”？

在1999年确定GLP-1为靶点后，公司设计合成了上百个不同氨基酸序列的肽链，包括半衰期改长的分子结构，也包含未经任何改构的全人源GLP-1——贝那鲁肽。它们在动物实验中表现相差无几，都看到了效果。

公司倾向于贝那鲁肽。因为从生物学上看，没有抗原就没有抗体，与天然结构完全一致的药物，抗体产生的几率很小。而糖尿病病程长，药物使用可能伴随患者终生，完全按照人源序列进行设计，可以避免中和抗体产生，同时也能避免药物蓄积，在很大程度上可以带来更好的安全性。

然而当时在国际上，专家学者认为全人源GLP-1半衰期短，十几分钟就会被降解，无法成药。还有研究者认为，除非24小时不间断输注，否则全人源GLP-1没用。

外国人都说没有成药性，你们凭什么能做成？面对这样的局面，伍登熙心里一直不安。当时，GLP-1在人体内起作用的机制还没有明确结论。伍登熙想：如果GLP-1是脉冲式作用，我们就可以搞下去，但是如果反之，我们就搞不成。

他四处奔走，利用华谊集团社会资源广泛的优势，与各界专家探讨。一次，国际药理学联合会主席Paul M. Vanhoutte教授来中国访问，伍登熙把他请到公司，希望听到他的意见。

Paul给出的意见是：GLP-1在人体中应该是起作用时出现，不需要时消失；他说 “上帝” 比人聪明，一个药能像人体内的原有物质一样起作用，一定是最好的。如果把GLP-1半衰期改长，这是人的行为，是非自然的，你不知道会发生什么。

这个看法与公司不谋而合，再加上实验结果提供的依据，公司决定开发全人源GLP-1药物不动摇。至于为什么全人源GLP-1半衰期这么短却能发挥药效，这个问题直到近年才在一些GLP-1的基础研究中陆续得到答案。

借助结构生物学和GLP-1受体激活机理研究，显示天然GLP-1的作用模式是“开关式”的。按一下开关，后续的作用通路就打开了，灯就亮了，而不用一直去按它，即不需要持续去刺激受体。GLP-1对降糖通路的激活能够持续一个小时以上，基本覆盖了餐后时间。研究还显示，天然GLP-1与受体的结合直接而充分，所以贝那鲁肽才能在短时间内起到显著的效果。

纵观GLP-1靶点的研发进展，多肽序列就是在从非人源逐步走向以人源为模板。然而在仁会生物将人源性看得无比重要的当初，这个观念因为技术限制以及行业对免疫原性问题认识不够，重要性并未得到体现。但是，仁会生物相信更高的标准才是真正的未来。

得道多助。仁会生物自完成临床前研究之后，就得到各级政府的关心，陆续签约了国家科技部“十一五”重大新药创制专项、上海市战略性新兴产业重大项目、上海市重大科技攻关项目，并获得相应资金的支持。

云开见日：第一款国产GLP-1的诞生

2012年，仁会生物提交了贝那鲁肽冻干粉制剂的上市申请，至此研发之路已经用时13年。

然而在新药评审答辩时，有专家提出“进口产品都是水针，冻干粉制剂在临床上依从性较差”的质疑。其实，在对800多种配方和上万个样品筛选的基础上，仁会生物在2012年已经取得突破，做出了贝那鲁肽水针并获得了国际专利。

知晓这一情况后，临床专家鼓励仁会生物直接提交水针上市申请。为了让水针在符合注册法规要求的前提下获批，仁会生物奔走在注册司和CDE之间寻找解决办法，得到了上海市政府、CDE和上海药监局的指导和帮助。

“我们花了两年时间才把注册路径走通，到2015年终于可以审评了， ‘7·22’来了。”左亚军无奈地说。

2015年7月22日，CFDA（现NMPA）发出临床试验数据核查公告（2015年第117号)，组织对临床试验机构进行高标准、严要求的检查。“7·22”是中国临床试验发展的分水岭。

那时药企面临两个选择：要么自主撤销申请，要么坚持申请。如果选择后者，那么在接下来的核查中若出现问题，该药品的研发公司三年之内不能提交上市申请。大多数药企先后撤销了申请，因为在当时的行业环境下，“注水的”临床似乎成了一种习惯，而面对突如其来的标准提高，大多数机构只有这一种选择。

贝那鲁肽的临床试验在全国23个中心进行，共有四五百例病人参与了临床试验，如被发现有任何一点主观故意造成的问题，都会让公司十多年的心血毁于一旦。当时，合作的23个研究中心都是优中选优，内分泌科全国排名前列，仁会生物对研究中心有信心，加上自身多年新药研究一贯的实事求是，坦然选择了接受审查。最终贝那鲁肽通过了13位专家为时两个星期的严格审查，完成了获批前最后一步。

贝那鲁肽用于2型糖尿病的适应症成功获批后，左亚军来不及庆祝，开始推进新药进入市场。同时，根据贝那鲁肽在临床应用中获得的大量“糖胖”患者真实数据，琢磨开发减肥适应症。

考虑到那时国内对减肥治疗药物的接受程度，仁会生物先于2016年在美国开展了减肥临床研究。此后，《“健康中国2030”规划纲要》提出了“超重、肥胖人口增长速度明显放缓”的目标。2019年，仁会生物在开启了中国首个减重领域的注册临床试验。

由于之前已经走通了临床前药学研究、临床方案设计、生产工艺设计的流程，仁会生物充分利用已经建立起来的研发体系，提高了贝那鲁肽减重适应症的研发效率。

减重毕竟是一个全新的治疗领域，国内没有现成的治疗指南和临床研究指南。左亚军带领团队在那段时间不停地跟CDE专家、临床专家和统计专家一起商讨、制定临床方案；进入临床试验后，又和临床医生讨论执行细节和标准。几乎每遇到一个新问题，都要坐下来讨论，达成共识，然后操作执行，为形成临床研究规范进行了有益的探索。

伴随着贝那鲁肽减重适应症临床试验的推进，国内进行减重药物研发的各项规范和指南也逐步建立。

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从容不迫：用差异化优势应对市场变化

国内减重市场不断扩容，弗若斯特沙利文数据显示，由于我国生活条件改善以及运动缺乏等因素，导致近年肥胖人口迅速增长，预计到2030年达到3.29亿人。西南证券杨天笑分析称，中国GLP-1RA用于肥胖、减重远期市场规模预计约910.3亿元。

仁会生物的竞争对手也在增多。

2024年6月25日，诺和诺德的司美格鲁肽注射液在中国获批减肥适应症。在司美格鲁肽引领下，GLP-1长效抑制剂成为当下最时兴的研发方向。

然而，同质化研发带来了一定的市场竞争压力。如何通过差异化设计和提高药物疗效来避免同质化竞争，成为企业需要考虑的关键问题。

Paul教授曾向左亚军确认过，有没有听从自己的建议选择全人源GLP-1。答案是肯定的，而且仁会生物越发有信心。因为全人源短效制剂的差异化优势在临床上被多次证明，临床价值不断展现出来。

人体肠道自然分泌的GLP-1具有显著的节律特性，在一天内，GLP-1在血液中的波动呈现三个餐后“高峰”。贝那鲁肽随餐给药，模拟天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理节律。

从减重效果来看，贝那鲁肽疗程短，见效快，可在短时间内达到最大维持剂量，用药3～4个月，可降低体重6～13%。同时，贝那鲁肽给药4个月停药3个月，反弹率仅为0.78%，远远低于全球已上市的其他GLP-1类减重药物。

对于其他减重药物普遍带来的肌肉大量流失问题，贝那鲁肽也展现出较大优势。在一项前瞻性、随机对照研究中，使用贝那鲁肽治疗的超重/肥胖患者12周后体重较基线平均减轻9.5±0.8% (9.1±0.9kg)，减少的体重大部分为躯干脂肪及腹部脂肪，其中瘦体重减少1.5kg，占总体重减少的16.5%。相比之下，长效GLP-1的减肌占比从29.8%到40%不等。

2023年7月，贝那鲁肽注射液（菲塑美）获批用于成年人体重管理，进入商业化阶段。在院端市场，仁会生物将目光重点投向肥胖的备孕群体。

肥胖是女性不孕症的诱因之一，还会让孕产期的不良情况风险增高，医生往往会劝肥胖的备孕女性减肥。许多长效GLP-1制剂在动物实验被证实有生殖毒性，用药结束两个月后还能被检测到，加上卵泡形成时间，大概三个月后才能够备孕。但长效GLP-1制剂停药三个月后，又存在体重反弹的可能。

相比之下，贝那鲁肽优势明显，其在动物实验中未观察到遗传毒性和生殖毒性，用药后能够直接开始备孕。

在非公立医疗机构，贝那鲁肽的商业化由合作方推进，仁会生物提供7*24小时医学支持。左亚军说，“非公立医疗机构跟肥胖人群是深度接触的，能够对肥胖人群的生活方式近距离指导。生活方式干预配合药物的治疗，这才是我们认为对病人负责任的治疗方式。”

仁会生物始终将安全性和疗效放在最重要的位置，一度被诟病忽略了依从性，其实不然。在实际的减重治疗中，菲塑美的使用频次非常灵活，取决于患者的减重需求和生活习惯，可以下降至一日两针甚至一针。仁会生物还在设计菲塑美预填充注射笔时，加入了隐针装置，让患者看不到针头，减少不必要的恐惧。同时因为针头极细，痛感并不明显，往注射部位上一按就完成了给药，被患者称之为“盖章”。

华安证券统计，国内目前已有112款GLP-1类新药进入临床阶段。还有不少蹭减肥药热度的企业。百舸争流中，菲塑美是第一款在中国获批用于减肥的新药，先发优势明显。

而接下来，仁会生物还打算围绕贝那鲁肽进行给药方式的创新，例如皮下泵、透皮贴剂、鼻喷等。与此同时，仁会生物已经具备10公斤级GLP-1原液生产能力，年水针产能可达数百万支，用以面对当前多肽类减肥药物的产能问题。

从临床到商业化生产，从教育推广到细分市场需求的满足，行业的风口是很容易去追逐，但在一个领域里长期坚守，对一类疾病做到穿透式理解，才是一家“百年企业”应该去做的事情。

仁会生物“国产第一”的头衔是25年的深耕所换来的，它用25年说明一个道理：慢即是快。

而未来，踏上这条路的中国药企还会有很多，应该给予他们足够的理解，因为治病救人的医药行业，相比其它赛道更需要一些长期的选手。

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