Cancer Discovery丨MTA协同的PRMT5抑制剂AMG 193用于治疗MTAP缺失型癌症

选择性靶向癌症突变蛋白的疗法开发已被证明是一种针对多种癌症类型的高效且经过临床验证的治疗策略。然而，相当一部分癌症患者仍然不适合接受靶向治疗，因为他们的肿瘤不具有可以直接抑制的基因变异。而克服这一限制的一种方法是利用合成致死。当癌细胞可以耐受任一基因的干扰，但同时干扰两个基因会导致生存能力丧失时，两个基因之间就会发生合成致死相互作用。合成致死的临床验证已实现，多种PARP抑制剂获批用于治疗乳腺癌1蛋白 （BRCA1） 和BRCA2突变癌症。现今，在多个功能基因组筛选中观察到的最强大的合成致死相互作用之一是，在肿瘤抑制因子CDKN2A和邻近的S-甲基-5-硫腺苷磷酸化酶（MTAP） 基因纯合缺失的癌细胞中，对蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5） 的显著依赖性。大约10-15%的人类肿瘤有该基因位点的基因组缺失 （称为MTAP缺失的基因产物） ，在一些临床未满足需求高的肿瘤中富集，例如胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤。MTAP在腺嘌呤和蛋氨酸补救途径中起着核心作用，MTAP的纯合缺失会导致代谢物5-甲硫腺苷（MTA） 的积累。MTA是一种抑制性PRMT5辅因子，与甲基供体S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 竞争结合PRMT5。因此，在MTAP缺失的癌细胞中，PRMT5活性受到部分抑制，使这些细胞特别容易受到进一步PRMT5抑制的影响，这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。

近日，来自美国Amgen公司的Paul E. Hughes博士携团队在Cancer Discovery杂志上发表文章AMG 193, a Clinical Stage MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor, Drives Antitumor Activity Preclinically and in Patients With MTAP-Deleted Cancers。本研究揭示AMG 193通过在与MTA复合时抑制PRMT5来优先抑制MTAP缺失的肿瘤细胞生长，从而保护野生型MTAP的正常细胞。AMG 193有望成为具备临床定义的患者群体的新一代靶向疗法。

基于发现在多个功能基因组筛选中观察到最强大的合成致死相互作用之一是MTAP缺失的癌细胞对PRMT5的显著性依赖，于是研究团队首次开发出了一款MTA协同的PRMT5抑制剂AMG 193，并披露了其分子结构信息。该PRMT5抑制剂AMG 193可以在MTA存在的情况下优先与PRMT5结合，并且在多个癌症谱系的MTAP缺失型细胞中表现出强大的生化和细胞活性。在体外实验中，PRMT5的抑制会在MTAP缺失型细胞中诱导DNA损伤、细胞周期停滞和异常的mRNA可变剪接。在体内模型中，在人类细胞系和患者来源的异种移植模型中，AMG 193可诱导强大的抗肿瘤活性并且耐受性良好，对正常造血细胞谱系并没有产生额外的不良副作用。进一步，研究团队深入研究发现AMG 193在体外与化疗药物或KRASG12C抑制剂sotorasib具有协同抑制作用；在体内联合治疗可显著抑制肿瘤生长。而基于AMG 193表现出的良好临床前活性，开展了1/2期针对MTAP缺失型实体瘤患者的临床试验，初步展现出良好的有效性和安全性。

综上所述，AMG 193通过在与MTA复合时抑制PRMT5来优先抑制MTAP缺失型肿瘤细胞的生长，从而保护野生型MTAP的正常细胞。该PRMT5抑制剂AMG 193将有望成为具有临床定义的患者群体的新一代靶向疗法。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0887

制版人：十一

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