他们催生了司美格鲁肽，获拉斯克奖的GLP-1先驱们背后的传奇故事

引言

2024年拉斯克奖的揭晓，再次将全球科研界的目光聚焦在了三位科学家身上：Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen。他们因在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的发现与开发中的开创性工作而荣膺此奖。

而这三人背后的故事，堪称一部精彩绝伦的小说。

01

领航者：Joel Habener

乔尔·哈本纳（Joel Habener），美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）的内分泌学家，是GLP-1研究领域的领军人物之一。

早在20世纪80年代，哈本纳就已经在GLP-1研究领域崭露头角，他的实验室是这一领域的重要研究基地。

哈本纳的科研生涯始于对胰高血糖素的研究，但随着研究的深入，他逐渐将目光投向了GLP-1这一神秘的激素。

1982年，哈本纳领导的团队发表了一篇重要论文，首次报告了鱼的基因会编码一种大型前体蛋白，经切割加工之后形成胰高血糖素，而嵌入胰高血糖素原内的还有一段氨基酸片段，这段氨基酸片段后来被证实就是大名鼎鼎的GLP-1。

然而，GLP-1的真正活性形式是什么？它是否具有生物活性？这些问题在当时都是未知的。

为了解答这些问题，哈本纳与同事斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）展开了紧密的合作。

这引出了故事的第二位主角，但我们先按下不表，把哈本纳的故事讲完。

1986年，莫伊索夫和哈本纳联合发表了一篇论文，描述了在肠道中发现7-37肽段的有效性。

这篇论文被认为是GLP-1药物研究领域的重要里程碑。在论文中，莫伊索夫被列为第一作者，哈本纳排在最后。

此后，哈本纳继续领导团队深入探索GLP-1的生物学特性，为GLP-1药物的开发奠定了坚实的理论基础。

02

被遗忘者：Svetlana Mojsov

斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov），她便是故事的第二位主角。

在当下，司美格鲁肽已经如同明星般备受追捧，这些药物不仅为制药公司带来了丰厚的利润，更为无数肥胖症患者带来了新的希望。那么对应的，药物的关键研发者也会声名大噪吧？

很可惜，作为关键推动者之一的莫伊索夫，她的努力并未得到应有的承认，当时她也没有因此获得任何相关的奖项和荣誉。

2021年，盖尔德纳奖表彰了在GLP-1药物研发领域做出杰出贡献的三位科学家，其中哈本纳获此殊荣，但莫伊索夫在该研究中的关键作用却被忽视。

直到2023年，莫伊索夫开始挑战这些根深蒂固的“忽视”，并在该领域获得了越来越多的认可。她表示：“我所做的只是来纠正那些记录而已。”

莫伊索夫于1947年出生于南斯拉夫，在贝尔格莱德获得了化学本科学位。1972年，她进入美国洛克菲勒大学攻读博士学位，期间师从于1984年诺贝尔化学奖得主Robert Bruce Merrifield，从事胰高血糖素的合成研究。

80年代初，莫伊索夫与丈夫Michel Nussenzweig一同加入了麻省总医院（MGH）内分泌科，她有了更多机会开展个人研究工作。

她大胆假设GLP-1中的某个氨基酸片段可能具有生物活性，并决定通过实验证明这一假设。

在小小的办公室里，她独自完成了从合成GLP-1、制造抗体，到在小鼠体内追踪GLP-1片段的全过程。

她的努力最终得到了回报：1986年，她与MGH的内分泌学家哈本纳合作发表论文，详细描述了肠道中GLP-1（7-37）氨基酸链的存在，这一发现被公认为是该领域发展的重要里程碑。

然而，莫伊索夫的科研生涯并未因此一帆风顺。在随后的几十年里，她因家庭原因离开了GLP-1药物研发领域，转而研究鱼类GLP-1生物学。

与此同时，GLP-1相关研究突飞猛进，最终为人类与疾病的斗争提供了强大的新武器。而在GLP-1药物大红大紫、获奖众多的背后，Mojsov的名字却鲜有提及。

她也曾通过漫长的诉讼将自己的名字以共同发明人的名义加入到GLP-1基础专利中，这一举措使她在GLP-1药物销售初期获得了一定的利润。但随着专利的过期，她再也无法从GLP-1相关药物的销售中获益。

莫伊索夫对因GLP-1研究缺乏应有认可而表达了不满，她指出：“相关论述被扭曲，GLP-1奖项的某些评价过度彰显了其他获奖者的贡献，却忽视了我的付出。”

为此，她主动出击，促使Cell、Nature等权威期刊更正GLP-1发现的相关描述，确保自己的贡献得到体现。

2023年9月，《科学》杂志与STAT新闻深度报道了莫伊索夫的故事，此时距她涉足GLP-1领域已40载。同时，她收到了众多科学家的支持邮件，其中包括不少女性同行。

年末，《自然》杂志将她评为年度十大科学人物之一。2024年，拉斯克临床医学研究奖的授予，终为莫伊索夫赢得了迟到的肯定。

麻省总医院内分泌学家Joel Habener，作为莫伊索夫多篇重要论文的资深作者及专利诉讼前的唯一专利持有人，支持了莫伊索夫：“她理应获得认可。”

过往描述中，莫伊索夫常被视作Habener团队的成员，而非独立研究负责人（PI）。但俄勒冈健康与科学大学的神经生物学家Richard Goodman对此持有不同看法：“Mojsov的工作是至关重要的，没有她，项目不会往前推进。”

现如今，她仍坚守在实验室中，继续研究GLP-1和相关蛋白，为人类的健康事业贡献着自己的力量。

莫伊索夫表示：“我很高兴自己的贡献得到了认可，其他一切都是次要的。”

03

菜鸟战士：Lotte Bjerre Knudsen

第三位主角—罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）的故事始于1994年。

当时她刚刚休完产假回到诺和诺德公司。原本充满希望的GLP-1研究部门几乎被裁空，她成了唯一了解该项目的人。

面对突如其来的重任，克努森没有退缩。尽管她当时只是一名本科毕业不久的新人，但她决定承担起这个项目的领导工作。

GLP-1，即胰高血糖素样肽-1，是一种在人体摄取食物时从肠道L细胞释放到血液中的激素，能够增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素，从而控制糖尿病。然而，由于GLP-1在体内两分钟左右就会失效，许多药企都对这个课题避之不及。

克努森接手时，正是这个项目最艰难的时刻。

作为项目的唯一负责人，克努森不仅要面对科学难题，还要应对来自同事和公司的质疑。

她没有博士学位，资历尚浅，很多人都不看好她。但她没有因此气馁，而是选择默默努力，寻找出路。她独自在办公室思考，逐渐培养自己的耐心，逐渐确定了三个突破方向：改变GLP-1的结构、消除人体内会降解GLP-1的成分、或者在GLP-1上施加一层防护。

经过长时间的实验和研究，克努森和团队最终找到了延长GLP-1半衰期的方法——在GLP-1上添加上一个长脂肪酸链。

这个创新性的发现使得GLP-1药物能够在体内长时间发挥作用，从而成为治疗糖尿病的新选择。1997年，他们成功完成了利拉鲁肽（liraglutide）的研发，这是一种半衰期达到12小时的GLP-1受体激动剂。

但利拉鲁肽的临床试验并不顺利，团队弄错了试剂剂量，导致效果一般。同时，毒理学家发现注射过利拉鲁肽的大鼠甲状腺出现了异常情况，这引发了人们对药物安全性的担忧。

克努森坚信大鼠的情况不能直接套用在人类身上，她争取到了公司的支持，虽然过程中因为自己的女性身份而屡受阻挠，但最终，她还是启动了一个大型项目来解释人类和动物甲状腺的区别。

研究证明了利拉鲁肽在人类身上的安全性。

在公司内部，克努森也面临着巨大的压力。当时诺和诺德公司靠胰岛素已经赚了不少钱，对GLP-1这个新项目并不看好，高层直言：“在我们公司只要记住三件事：现代胰岛素，现代胰岛素，还是现代胰岛素”。

克努森不得不与公司高层抗争，争取更多的资源和支持。她的坚持和努力最终得到了回报，2010年，FDA批准了利拉鲁肽进入市场，成为全球首款长效GLP-1受体激动剂药品。

除了在治疗糖尿病方面的成就，克努森还发现了GLP-1的减重功效。尽管一开始也不被看好，但她坚持从实验中寻找答案，最终证明了GLP-1药物在减肥方面的潜力。

实验表明，尽管利拉鲁肽受限于血脑屏障，无法全面渗透至大脑各处，它却可以穿梭至脑室周边的微妙器官，潜入脑干、间隔核乃至下丘脑——这一调控食欲的关键区域，影响着我们的饮食行为。

2014年，利拉鲁肽被FDA批准用于减重；2021年，诺和诺德的第二代GLP-1药物司美格鲁肽也获批用于减重。这些药物的成功不仅为糖尿病患者带来了新的希望，也为减肥市场带来了巨大的变革。

在事业上取得巨大成功的同时，克努森也经历了生活的坎坷。她的丈夫突然离世，留下只有11岁的女儿。她成为了单亲妈妈，既要照顾女儿又要继续领导GLP-1项目，而更多的时间又不得不花费在项目上，导致女儿的成长路上少了很多来自她的陪伴，这让她对女儿常有亏欠。

女儿于她而言是生命之光。播客中，当记者问及克努森的生涯巅峰，她首先回答的是：把女儿抚养到25岁从法学院毕业，并且女儿是个懂得关心他人的好人。其次才提到利拉鲁肽的发明。

克努森时常认为自己是一个孤独的女战士，但还好，这位“女战士”最终获得了胜利。

End

写在文末

Joel Habener作为领航者，为GLP-1研究奠定了坚实的理论基础；Svetlana Mojsov在被遗忘多年后，通过不懈努力终获迟到的认可，她的故事激励着每一位在科研道路上奋斗的女性；而Lotte Bjerre Knudsen则以菜鸟战士的姿态，凭借坚韧不拔的精神和创新的思维，将GLP-1药物从实验室推向市场。

愿他们的故事能够激励更多后来者，继续在科学的海洋中扬帆远航，探索未知，创造未来。