文献精读丨快来充电！关于HR阳性晚期乳腺癌的新兴治疗（靶向与联合治疗篇）

前言

Nature Reviews Clinical Oncology（IF=81.1）发布综述“Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer”，对目前HR+转移性乳腺癌的精准治疗和新兴策略进行了系统阐述，上一期，医脉通小编已整理文章抗雌激素疗法部分：

本文将继续为大家分享靶向与联合治疗的现状与进展。

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背景

目前临床上，乳腺癌可根据受体状态和蛋白质的表达分为三种亚型：激素受体阳性（HR+，约占70%）、HER2阳性（HER2+，约占20%）和三阴性（TNBC，约占10%）。作为乳腺癌最常见的亚型，深入了解控制HR肿瘤进展的基因组和分子因素，并利用这些见解开发新颖的个体化疗法已成为研究的关键领域。雌激素相关的细胞内信号通路调节着多种基因的表达，这些基因对于细胞存活和增殖至关重要，包括关键的细胞周期调节成分。现代医学致力于管理早期和晚期HR+乳腺癌患者，优先考虑减弱相关内分泌和靶向治疗，同时尽量避免治疗相关不良反应。

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标准治疗

CDK4/6抑制剂

CDK4/6抑制剂与抗雌激素治疗的联合使用已成为晚期ER+/HER2-乳腺癌患者的标准治疗方案。哌柏西利于2015年首次获FDA批准上市，随后在2017年，瑞波西利和阿贝西利也相继获准。这些药物通过抑制CDK-RB1-E2F信号通路，促进G1-S期细胞周期的进程。生长信号包括ER介导的转录活性和有丝分裂信号转导，能够上调D型细胞周期蛋白，进而结合并激活CDK4/6，导致RB1的下游磷酸化和E2F的释放。CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合使用时可展现出协同的抗肿瘤效果。

MONALEESA-2/3/7试验（瑞波西利）、MONARCH-3（阿贝西利）和PALOMA-2（哌柏西利）均显示出相似的PFS获益。

临床前和临床数据表明，RB1的缺失、CCNE1/CCNE2的扩增和/或AURKA的扩增，均可能导致对CDK4/6抑制剂的耐药性。此外，CDK6表达的增加也被认为是降低药物敏感性的机制之一。致癌信号转导通路成分的功能获得性改变，如AKT1、KRAS、受体酪氨酸激酶ERBB2以及FGFR1/FGFR2和转录因子MYC的改变，也被证明可能介导对CDK4/6抑制剂的耐药性。尽管缺乏相关的临床数据支持，实验室证据表明ARID1A缺失（上调CDK6表达）可能是获得性耐药的推测基因组机制，而其他改变在临床上尚未得到临床前研究的支持数据，包括IGF1R的扩增。

依维莫司

异常的PI3K-AKT-PTEN-mTOR信号通路与内分泌治疗的耐药性密切相关。依维莫司作为一种mTOR抑制剂，可以与依西美坦（基于III期BOLERO-2试验的数据）或氟维司群（基于II期PrE0102试验的数据）联合使用。研究表明，在内分泌治疗后疾病进展的情况下，依维莫司作为二线治疗时能够显著改善患者中位PFS，尽管对BOLERO-2试验的OS数据分析未显示研究组与对照组之间存在显著差异（中位PFS 31 vs 26.6个月；HR 0.89，95%CI 0.73-1.10；P = 0.14）。

需要注意的是，这两项试验开展于CDK4/6抑制剂成为标准一线治疗之前，这可能限制了这些数据在接受了AI和CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的乳腺癌患者中的适用性。此外，一项前瞻性研究在57例使用CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展的患者中调查了氟维司群联合依维莫司的疗效，结果显示中位PFS为6.8个月，中位OS为38.2个月。

PARP抑制剂

BRCA1/2中的功能丧失类突变会导致细胞的同源重组修复缺陷，并使患者对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂敏感。随机III期临床试验OlympiAD和EMBRACA的结果表明，对于携带胚系BRCA1/2突变的患者，PARP抑制剂奥拉帕利或Talazoparib的单药治疗在中位PFS方面均优于标准化疗。然而，这两项试验的OS数据并未显示这两款药物的显著优势。

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进入临床实践的新型药物

Alpelisib

大约40%的转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中可检测到PIK3CA突变。Alpelisib是一种可选择性抑制PI3Kα的口服生物可利用药物，并在与氟维司群联合给药时在ER、PIK3CA突变乳腺癌的临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性。

随机III期SOLAR-1试验研究了Alpelisib联合或不联合氟维司群对晚期HR+/HER2-患者的疗效与安全性，特别是在既往内分泌治疗后进展的乳腺癌患者中。对携带PIK3CA突变的肿瘤患者的数据进行分层分析显示，研究组的中位PFS为11个月，对照组为5.7个月（HR 0.65，95% CI 0.50-0.85；P < 0.001）。尽管接受Alpelisib联合氟维司群的患者在OS改善方面的趋势不显著，但中位OS仍有7.9个月的改善（39.9 vs 31.4个月；HR 0.86，95% CI 0.64-1.15；P = 0.15）。在Alpelisib组中，约25%的患者因AE而停止治疗，安慰剂组的患者仅为4.2%。高血糖、皮疹和腹泻是研究组中最常观察到的3-4级AE。

SOLAR-1试验中只有5.9%的入组患者曾接受过其中一种CKD4/6抑制剂治疗，这些有限的证据促使BYLieve研究（一项II期开放标签非对照试验）的启动，该研究旨在评估Alpelisib联合氟维司群治疗AI和CDK4/6抑制剂经治后进展的伴PIK3CA突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。约一半的患者（61/121）在6个月时未发生疾病进展，表明这种组合在CDK4/6抑制剂治疗后的环境中仍保持疗效。最常见的≥3级AE包括高血糖（28%）、斑丘疹（9%）、皮疹（9%）和腹泻（6%）。

EPIK-B5试验是一项III期随机研究，旨在进一步评估氟维司群联合Alpelisib与氟维司群单药治疗在CDK4/6抑制剂和AI方案治疗后进展的晚期PIK3CA突变乳腺癌患者中的疗效，同样取得了积极结果。

Capivasertib

除了PIK3CA突变外，AKT1激活或PTEN缺失等改变也能上调PI3K-AKT-mTOR信号通路。近一半的ER+转移性乳腺癌患者在诊断为晚期疾病时，或在接受抗雌激素联合CDK4/6抑制剂治疗后可能会出现通路上分子的基因组改变。

随机II期FAKTION试验的数据表明，与单独使用氟维司群相比，氟维司群联合Capivasertib能够显著改善治疗效果。生物标志物分层分析的结果显示，获益主要源于肿瘤患者在编码PI3K-AKT-PTEN信号通路成分的基因中存在改变。III期CAPItello-291试验招募了在接受AI治疗期间或在辅助AI治疗完成后1年内复发的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。患者随机分配至氟维司群联合Capivasertib组或安慰剂组。近70%的患者在入组前接受过CDK4/6抑制剂治疗，而曾接受SERD、AKT抑制剂、PI3K抑制剂或mTOR抑制剂的患者则被排除在外。该研究共招募了708例患者，并对总人群及AKT通路改变亚组（包括289例携带PIK3CA、AKT1或PTEN一个或多个改变的肿瘤患者）进行了PFS的双重主要终点分析。在总体人群中，PFS显著改善（7.2 vs3 .6个月；调整后HR 0.60，95% CI 0.51-0.71；P < 0.001），在AKT通路改变亚组中同样观察到显著改善（中位PFS：7.3m vs 3.1m；HR 0.50，95% CI 0.38-0.65；P < 0.001）。在Capivasertib组中，最常见的≥3级AE为皮疹和腹泻，13%的治疗组患者停用Capivasertib。

一项探索性分析显示，在无已知AKT通路改变的亚组中，Capivasertib的PFS也有所改善（HR 0.70，95% CI 0.56-0.88），该亚组包括313例确诊为AKT通路未改变的肿瘤患者（75%）和25%的肿瘤突变状态未知的患者。这可能与ER和AKT信号通路之间的细胞内串扰有关。

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探索中的药物

尽管新型抗雌激素药物在研究中取得了可观的成果，但在既往经多线治疗的患者中，其临床获益仍然有限。目前，许多新的靶向药物正在积极研发，联合治疗策略在特定患者群体中已展现出良好的前景。深入了解耐药性的分子和基因组机制，将在这些研究中发挥不可或缺的作用。

Inavolisib

Inavolisib是一种选择性的PI3Kα抑制剂和蛋白降解剂，在ER和PIK3CA突变乳腺癌模型中展现出临床前活性。在一项Ib期试验中，评估了Inavolisib联合氟维司群和哌柏西利在既往经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，特别是针对PIK3CA突变的群体。三联治疗方案显示出良好的活性，CBR达61%，并且在大多数患者中循环PIK3CA突变等位基因的频率（通过ctDNA测量）显著降低。此外，试验的另一组评估了Inavolisib与氟维司群的双药组合，结果显示CBR为49%，初步中位PFS为7.1个月。最常见的AE包括恶心、腹泻、口腔炎、味觉障碍和高血糖，58%的患者者需要调整剂量。

INAVO-120这是一项随机III期试验，旨在评估氟维司群联合哌柏西利联合或不联合Inavolisib联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，特别是在辅助内分泌治疗期间或辅助内分泌治疗后1年内发生疾病复发的PIK3CA突变乳腺癌患者中。结果显示，接受三联方案组的中位PFS显著长于对照组（15 vs 7.3个月；HR 0.43；P < 0.0001），中期OS分析也显示出对研究组的有利趋势。此外，开放标签III期INAVO-121试验正在评估Inavolisib联合氟维司群与Alpelisib联合氟维司群在接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的ER、PIK3CA突变转移性乳腺癌患者中的疗效。

新一代CDK抑制剂

在瑞波西利、阿贝西利和哌柏西利正式进入临床实践之后（编者注：国内还有达尔西利获批上市），几种新型CDK抑制剂也逐渐开展临床研究。细胞周期蛋白E1/2（CCNE1/2）与CDK2复合，通过RB1磷酸化介导细胞周期进程。因此，在临床前体外模型和临床样本中，CCNE的表达已被证明通过增加CDK2活性来促进对CDK4/6抑制剂的耐药性，这一发现引发了学界对CDK2作为治疗靶点的兴趣。目前，多种新型选择性CDK2/4抑制剂正在开发中。

一项评估CDK2抑制剂Tagtociclib的I期试验结果显示，该药物在18.8%的晚期ER+乳腺癌患者中观察到单药的抗增殖活性，≥3级AE发生率为57.1%。

BLU-222是一种选择性CDK2抑制剂，与瑞波西利联用已在CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌临床前模型中显示出活性。VELA试验的剂量递增部分数据表明，在标准治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者中，BLU-222单药治疗显示出初步的临床活性和安全性。

对CDK2抑制剂INX-315的实验室研究表明，该药物能够抑制CCNE1扩增和CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌小鼠模型中的肿瘤生长，目前针对该药物的I/II期INX-315-01试验正在进行。

另一项I/II期试验评估了CDK4抑制剂PF-07220060单独或与内分泌治疗联合用于既往接受过≥两种治疗（包括抗雌激素和CDK4/6抑制剂）的HR+/HER2-晚期/乳腺癌患者的安全性和有效性。初步分析显示，接受PF-07220060联合内分泌治疗的可测量疾病患者中的CBR为60.6%，客观缓解率（ORR）为32%。最常见的1-2级TEAE包括中性粒细胞减少、腹泻和恶心。这一结果促使了相关III期试验的开展，该研究旨在评估PF-07220060联合氟维司群与研究者选择的氟维司群单药治疗或依西美坦加依维莫司在CDK4/6抑制剂经治且疾病进展的晚期患者中的疗效与安全性。

RGT-419B是一种CDK2/4抑制剂，在CCNE1扩增的乳腺癌细胞和ER异种移植物中显示出优于阿贝西利的抗增殖活性。一项针对既往接受多线治疗的患者的首次人体I期试验结果证明了RGT-419B单药治疗具备良好的耐受性和抗肿瘤活性。

联合方案中的新型药物

多种新一代内分泌治疗药物正在探索在新型联合治疗方案中的应用。

在SERENA-1试验中，Camizestrant与阿贝西利或哌柏西利联合治疗既往接受多线治疗的晚期ER+乳腺癌患者。Camizestrant+阿贝西利和Camizestrant+哌柏西利的CBR分别为66.7%和28%，耐受性和安全性与单药治疗相似。

I期EMBER研究评估了Imlunestrant联合阿贝西利在85例晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效。双药组的CBR为70%，三联组的CBR为74%，初步证据表明联合治疗的有效性。最常见AE包括疲劳、恶心、腹泻、腹痛和中性粒细胞减少症，主要为1-2级。

MORPHEUS BC是一项I/II期伞式试验，其中一个队列评估了Giredestrant联合靶向药物治疗接受内分泌治疗和CDK4/6抑制剂后复发的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。中期分析显示，接受阿贝西利（n=15）或瑞波西利（n=16）双药治疗的患者的DCR分别为40%和50%。约40%的患者者出现了3-4级AE。

II期单臂ELAINE-2试验旨在评估lasofoxifene联合阿贝西利治疗29例晚期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效，几乎所有患者均曾接受CDK4/6抑制剂治疗。该双药方案的中位PFS为56周，CBR为65.5%。耐受性良好，观察到的最常见AE为腹泻、恶心和白细胞减少症，几乎未观察到≥3级AE。

这些研究结果表明，新型抗雌激素联合方案的有效性和耐受性正在得到验证。目前，研究者们正在积极探索多种ER信号导向药物与靶向抑制剂的联合应用，包括新一代SERD Elacestrant（ELEVATE140）、Camizestrant（SERENA-4141）、Imlunestrant（EMBER-359）和Giredestrant（persevERA142、evERA143和PionERA（NCT06065748）。Vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂的研究正在进行（VERITAC-3）。此外，关于lasofoxifene联合阿贝西利治疗CDK4/6抑制剂治疗后ESR1突变乳腺癌的研究也在进行中（ELAINE-3）。

疾病进展后的CDK4/6抑制剂再挑战

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗中得到了广泛应用，这促使研究者探索在疾病初始进展后持续使用CDK4/6抑制剂的可能性。

II期MAINTAIN试验比较了HR+/HER2-乳腺癌患者在接受瑞波西利联合内分泌治疗与安慰剂联合内分泌治疗的效果。结果显示，瑞波西利组的中位PFS为5.3个月，而安慰剂组为2.8个月（HR 0.57, 95% CI 0.39-0.95; P = 0.006）。这一趋势在对既往接受哌柏西利或瑞波西利治疗后疾病进展患者的数据进行亚组分析时也得到了验证（HR 0.58，95% CI 0.38–0.90；HR 0.50，95% CI 0.15–0.70）。

分子分层分析显示，在ESR1野生型肿瘤患者中，瑞波西利组的中位PFS显著改善（8.3 vs 2.8个月；HR 0.30, 95% CI 0.15-0.62），而在ESR1突变患者中，两组的中位PFS无显著差异（均为3个月；HR 1.22, 95% CI 0.59–1.49）。

II期PACE和PALMIRA试验显示，在内分泌治疗中加入哌柏西利后PFS未表现出显著改善。两项研究均随机分配患者接受哌柏西利联合内分泌治疗或单纯内分泌治疗，内分泌治疗的选择在PACE中为氟维司群，在PALMIRA中为氟维司群或AI，具体取决于患者既往接受的药物治疗方案。PACE研究组和对照组的中位PFS分别为4.6个月和4.8个月（HR 1.11, 90% CI 0.74-1.66; P = 0.62），而PALMIRA组的中位PFS为4.2个月，对照组为3.6个月（HR 0.8, 95% CI 0.6-1.1; P = 0.21）。

在一项多中心回顾性研究中，研究人员分析了HR+转移性乳腺癌患者在服用CDK4/6抑制剂疾病进展后接受阿贝西利治疗的预后，结果显示患者的中位PFS为5.3个月。III期postMONARCH试验评估了阿贝西利联合氟维司群与单独氟维司群治疗在AI联合CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展患者中的疗效。结果显示，阿贝西利组患者的中位PFS显著延长（6 vs 5.3个月；HR 0.73, 95% CI 0.57-0.95; P = 0.02），且ORR更高（17% vs 7%；P = 0.015）。该获益在基线ESR1和PIK3CA突变的亚组中也得到了验证。

Saruparib

PARP1选择性抑制剂Saruparib正在I/II期PETRA试验中进行疗效评估。该试验已在31例携带 BRCA1、BRCA2、PALB2或RAD51C/D突变的乳腺癌患者中显示出初步的抗肿瘤活性：ORR为48.4%，中位PFS为9.1个月。研究结果支持：与老一代非选择性PARP抑制剂相比，PARP1选择性抑制剂具有更广泛的治疗指数和更高的安全性。最常见的≥3级AE包括血细胞减少和疲劳。

目前，III期随机试验EvoPAR-Breast01正在评估Saruparib联合口服SERD Camizestrant，以及临床医生选择的CDK4/6抑制剂与内分泌治疗（或Camizestrant）作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗的疗效，特别是针对携带BRCA1、BRCA2或PALB2突变的患者（NCT06380751）。

参考文献：

Lloyd, M.R., Jhaveri, K., Kalinsky, K. et al. Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00935-6

编辑：Ryland

审校：Uni

排版：Ryland

执行：Squid

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