EMBO丨徐安龙、万刚团队合作揭示ZNFX1在病毒感知与炎症调控中的双重角色

中山大学徐安龙教授团队，2019年在Nature Cell Biology杂志上发表论文揭示了ZNFX1 是一种病毒传感器，通过MAVS启动抗病毒反应。同时，万刚教授2018年在Nature上发文发现ZNFX-1在秀丽线虫中介导RNAi的跨代表观遗传 (BioArt 报道：) ，但是ZNFX1在人中是否起着类似的保守的功能还不清楚。近年来多个遗传疾病病例的研究表明，ZNFX1缺陷与严重的家族免疫缺陷、多系统炎症性疾病、对病毒易感性增加以及病人过早死亡相关。然而，由于对ZNFX1突变导致的疾病发病机制了解不足，目前针对ZNFX1病理性变异患者的治疗手段非常有限。

近日，中山大学生命科学学院徐安龙教授和万刚教授团队合作在EMBO J杂志上发表题为The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome的研究论文，揭示了ZNFX1如何特异性地抑制NLRP3炎性小体的激活，以避免过度炎症反应发生的新机制。

本研究发现ZNFX1 特异性抑制NLRP3炎性小体激活。在静息状态下，ZNFX1将NLRP3保留在细胞质中，阻止其聚集到TGN38+/TGN46+囊泡中。有趣的是，在NLRP3炎性小体被激活时，ZNFX1 会被caspase-1 切割，建立一个促进NLRP3向TGN聚集并放大下游级联反应的正反馈循环。更重要的是，野生型ZNFX1可以挽救ZNFX1缺失的细胞中NLRP3炎性小体过度激活的缺陷，而携带人类致病性突变的ZNFX1 则无法发挥此作用。本研究揭示了ZNFX1在病毒感知和炎症抑制中的双重作用，为治疗ZNFX1突变相关疾病提供了新的见解，即可能通过NLRP3炎症小体通路抑制剂来治疗该遗传疫病。值得一提的是，RNAi是一个保守的天然免疫机制，参与RNAi途径的很多蛋白如DRH3 (人同源物RIG-1) ，RDE-1 (人同源物AGO2) 等均参与天然免疫，因此ZNFX1在进化的过程中参与天然免疫并不十分意外。

中山大学万刚教授团队博士生黄静和北京中医药大学王遥教授为论文第一作者，徐安龙教授、万刚教授和王遥教授为共同通讯作者。

原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00236-9

制版人：十一

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