新视角！兰州大学合作发文：揭示膀胱癌靶向治疗新策略

【导读】肿瘤微环境中的间充质干细胞（MSCs）对于癌症的发生、发展和转移至关重要。MSCs对膀胱癌的影响及其机制尚不明确。

近日，兰州大学与布朗大学研究人员合作在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Mesenchymal stem cells in tumor microenvironment: drivers of bladder cancer progression through mitochondrial dynamics and energy production”，本研究中，研究人员分析了205例患者样本，以探讨肿瘤-间质比与临床病理特征之间的关系。通过使用共培养模型和裸鼠移植模型来探索间充质干细胞对膀胱癌细胞的生物学作用和分子机制。研究人员发现，较高的肿瘤-间质比与较大的肿瘤体积和较高的T分期、病理分级、血管浸润数量以及较差的总体生存率显著相关。TME中的间充质干细胞促进膀胱癌细胞在体外和体内的增殖、迁移和侵袭能力。接下来，研究人员证明间充质干细胞增强膀胱癌细胞的线粒体自噬和线粒体生成，增加能量产生，从而促进膀胱癌细胞进展。间充质干细胞产生的色氨酸（Kyn）通过激活AMPK通路增强线粒体功能。IDO1抑制剂可以在体外和体内逆转间充质干细胞的促肿瘤作用。本研究结果表明，TME中间充质干细胞产生的色氨酸可以通过激活AMPK通路增强线粒体功能，从而促进膀胱癌细胞进展。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07068-9

背景知识

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膀胱癌（BC）在全球男性和女性中均是第10大常见癌症，2020年估计有57.3万例新病例和12.0万例死亡病例。当BC进展到肌层浸润阶段时，患者的预后通常较差。肿瘤微环境（TME）由恶性和非恶性细胞组成，当前的研究主要集中在恶性上皮细胞的遗传和表观遗传改变上。然而，尽管间质细胞影响癌症进展并影响对治疗的反应，但它们仍相对未被深入研究。因此，有必要探索TME中非恶性细胞对BC的影响，并开发一种新的治疗策略来靶向这些相互作用。

间充质干细胞（MSCs）具有在多种肿瘤类型中向肿瘤迁移的能力，并对肿瘤的进程产生重大影响。此外，有证据表明，MSC存在于人类膀胱和尿液中。虽然一些研究表明MSC可以加速肿瘤的生长，但另一些研究则认为它们具有抗肿瘤特性。MSC对BC的具体影响和机制仍需进一步研究，应开发新的治疗策略，以靶向MSC治疗BC。

恶性细胞与非恶性细胞之间的竞争与相互作用是肿瘤细胞代谢重编程的关键因素，这对癌症的启动、增殖和进展至关重要。线粒体是细胞能量代谢的中心，对癌症的多个方面产生显著影响，包括促进肿瘤合成、调节还原态和钙稳态、参与转录调控以及控制细胞死亡，从而影响癌症的发生、生长、存活和转移。尚不清楚MSC是否能调节线粒体代谢来影响癌症的行为。

MSCs在体外和体内都能促进膀胱癌细胞增殖

02

为了评估MSC在体外BC进展中的生物学意义，研究人员选择了UMUC-3和T24细胞与MSC共同培养在迁移共培养板中。结果显示，MSC共培养后，BC细胞的克隆形成、EdU、伤口愈合和迁移试验均显示出显著的增殖、迁移和侵袭能力增强（所有p<0.05）。随后，研究人员采用蛋白质免疫印迹实验分析来研究上皮间质转化（EMT）相关因子（N-cadherin、E-cadherin和Vimentin）的表达模式。结果显示，与MSC共培养后，N-cadherin和Vimentin的表达增加，而E-cadherin的表达降低。这些结果共同表明，MSC增加了BC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，研究人员从BC患者组织中分离出MSC（p-MSCs），并采用先前建立的分选策略对其分化潜能进行了评估。在特定的诱导条件下，p-MSCs能够分化为成骨、软骨和脂肪细胞。克隆形成试验显示，来自两名患者的p-MSCs可以促进膀胱癌细胞的增殖。

图1：MSCs在体外和体内都能促进膀胱癌细胞的增殖

为了评估MSC对人BC肿瘤发生的影响及肿瘤生长的影响，研究人员采用雌性无胸腺小鼠进行UMUC-3细胞异种移植研究。动物治疗时间线如图1f所示。如图1g所示，共注射组的肿瘤形成时间较对照组短。在肿瘤形成后，共注射组和MSC组在不同时间点上的肿瘤生长速度显著快于对照组。实验结束时，共注射组和MSC组的肿瘤净重较对照组增加。

IDO1抑制剂可以在体外和体内逆转MSCs的促肿瘤作用

03

MSCs 被施以不同浓度的 IDO1 抑制剂（IDO1i）处理24 小时，研究人员观察到随着IDO1i浓度的增加，MSCs中IDO1的表达显著降低。接下来，研究人员评估了IDO1抑制剂是否可以逆转MSCs的促肿瘤作用。克隆形成试验和伤口愈合试验证实，UMUC-3细胞中的MSCs的促肿瘤作用可以被抑制。为了在体内验证上述结果，研究人员进行了裸鼠异种移植实验。研究人员进一步探究了IDO1i是否通过调节线粒体的质量和数量来逆转MSCs的促肿瘤活性。为了确认IDO1i对癌细胞增殖和迁移的影响确实是通过抑制MSCs的Kyn产生而介导的，研究人员使用siRNA敲低MSCs中的IDO1表达，并通过蛋白质免疫印迹实验分析进行了确认。然后，研究人员将si-IDO1 MSCs与BC细胞共培养。与对照组相比，si-IDO1 MSCs的促肿瘤能力显著降低，其中si-IDO1#2显示出最明显的效果。然而，当加入Kyn后，癌细胞的增殖和迁移能力又恢复了。

为了验证IDO1i林罗司他在体内的整体安全性，研究人员采用HE染色观察心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、肠道和睾丸组织的形态。染色结果显示，主要器官未出现明显的药物相关损伤。

研究小结

04

综上，TME中的MSC会产生色氨酸代谢产物Kyn，通过激活AMPK途径增强线粒体功能，从而促进BC进展。IDO1抑制剂可以有效地逆转MSC对BC的促肿瘤作用。

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07068-9

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