PNAS丨钟清/张晶/牟姗团队合作揭示RIPK4调控氧化应激坏死和铁死亡新机制

决定细胞命运的关键因素之一是细胞对过量活性氧 （ROS） 氧化应激的反应。广泛的脂质过氧化通过一种称为铁死亡的独特方式导致细胞发生死亡。铁死亡 （ferroptosis） 作为一种铁离子依赖的新型细胞程序性死亡，以铁稳态 （iron homeostasis） 的破坏和脂质活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 的积累为主要特征。现有的研究证明，铁死亡广泛参与氧化应激引起的多种相关疾病，包括缺血再灌注损伤和神经退行性疾病等。然而，调节细胞命运应对不同ROS的分子机制仍然不完全清楚。

2024年9月24日，上海交通大学医学院系钟清课题组联合张晶课题组以及上海交通大学医学院附属仁济医院牟姗团队在PNAS上发表了题为RIPK4 promotes oxidative stress and ferroptotic death through the downregulation of ACSM1的研究论文。在本研究中，研究人员系统深入地解析了受体相互作用蛋白激酶RIPK4在氧化应激坏死和铁死亡中的作用，并为临床上缓解急性肾损伤提供新的思路。

在本研究中，研究人员通过分析针对人类受体相互作用蛋白激酶 （RIPK） 家族成员的siRNA筛选，发现RIPK4对氧化应激和铁死亡至关重要。紧接着，研究人员构建了RIPK4的CRISPR敲除细胞和过表达细胞，用不同的氧化应激坏死和铁死亡的诱导剂处理这些细胞，明确了RIPK4在氧化应激坏死和铁死亡中的作用；在动物模型上，肾近端小管中RIPK4的特异性敲除可保护小鼠免受顺铂和肾缺血/再灌注引起的急性肾损伤。在机制研究中， 研究人员通过RNA测序发现，顺铂治疗诱导的酰基辅酶A合成酶中链 （ACSM） 家族成员的表达显著降低，而在RIPK4缺陷小鼠中基本没有影响。在这些ACSM家族成员中，抑制ACSM1会剧烈增强氧化应激和铁死亡的发生。同时，脂质组学分析表明，ACSM1的过表达导致单不饱和脂肪酸 （MUFA） 的积累，减少多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的产生，从而使得细胞对铁死亡抵抗。因此，敲除ACSM1会使RIPK4 KO细胞对氧化应激和铁死亡重新敏感。总之，RIPK4是参与氧化应激和铁死亡的重要因素，RIPK4-ASCM1轴揭示了氧化应激诱导坏死和铁死亡的新机制。

上海交通大学医学院张晶为该论文的第一作者兼共同通讯作者，上海交通大学医学院附属仁济医院韦月韩博士，上海交通大学医学院岳扬波和焦慧科博士为该论文的共同第一作者，上海交通大学医学院钟清，张晶以及上海交通大学医学院附属仁济医院牟姗为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2410628121

制版人：十一

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