中药单体发if27+: 揭示牡荆素减轻慢性肠道炎症向结直肠癌转变机制

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学第二附属医院中医湿热证国家重点实验室；广州中医药大学药学院、中山大学癌症中心等研究团队合作近期发表于Molecular Cancer(IF27.7）的一篇文章，揭示发现牡荆素作为一种新的VDR激动剂，可减轻慢性肠道炎症向结直肠癌的转变。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Discovery of vitexin as a novel VDR agonist that mitigates the transition from chronic intestinal inflammation to colorectal cancer

长期暴露于慢性炎症状态的炎性肠病（IBD）患者经常发生结肠炎相关的结直肠癌（CAC）。研究药物及其预防癌前病变和抑制其进展的机制仍然是CAC研究的一个重要焦点和挑战。先前的研究表明，牡荆素能有效缓解CAC，但其确切的作用机制值得进一步探索。这项研究表明，维生素D受体（VDR）的缺失加速了从慢性结肠炎到结直肠癌的进展。我们的研究结果表明，牡荆素可以特异性靶向VDR蛋白，促进其易位到细胞核中以发挥转录活性。此外，通过巨噬细胞和癌症细胞的共同培养模型，我们观察到牡荆素促进巨噬细胞向M1表型极化，这一过程依赖于VDR。此外，ChIP-seq分析表明，牡荆素通过VDR调节吩嗪生物合成样结构域蛋白（PBLD）的转录激活。采用ChIP检测和双荧光素酶报告基因检测来鉴定功能性PBLD调控区，证实VDR/PBLD通路对牡荆素介导的巨噬细胞极化调控至关重要。最后，在骨髓VDR基因敲除的小鼠模型中，我们发现牡荆素的保护作用在CAC中期被消除。总之，我们的研究表明，牡荆素靶向VDR，并通过VDR/PBLD途径调节巨噬细胞极化，从而缓解从慢性结肠炎到结直肠癌癌症的转变。

【前言】

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡率的主要原因之一，超过20%的病例与慢性炎症有关。结肠炎相关性结直肠癌症（CAC）是一种特别侵袭性的CRC亚型，发生在长期处于慢性炎症环境中的炎症性肠病（IBD）患者中。中国最大规模的队列研究表明，同源重组途径基因突变是癌症异质性临床表型的另一个主要遗传风险因素。与通常通过腺瘤-异型增生-癌序列进展的散发性CRC不同，CAC的特征是体细胞突变的积累，这些突变有助于从炎性粘膜到异型增生再到癌的进展，CAC患者通常在晚期被诊断出来，预后不良。到目前为止，癌症的管理遇到了巨大的挑战，特别是由于针对该疾病的治疗中出现耐药性。研究表明，结直肠癌癌症干细胞中的线粒体是耐药性的靶点。炎症损伤加速CAC的发生和进展。这种炎症信号是通过癌症细胞和肿瘤微环境（TME）细胞之间的动态串扰介导的。因此，探索癌症细胞与TME细胞之间的内在联系对于更好地理解癌症也至关重要。

利用小分子化合物的靶向治疗方法可以特异性靶向肿瘤细胞中的基因，精确地作用于癌症细胞，抑制增殖并减少对正常细胞的损伤，为癌症治疗提供了新的见解。许多研究表明，中药衍生的小分子单体可以通过靶向特定蛋白质发挥治疗作用。牡荆素是一种黄酮类化合物，据报道对肠道具有保护作用。我们之前的研究表明，牡荆素显著调节了偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）小鼠肠道中的巨噬细胞极化，并对肠道表现出保护作用。尽管我们对肿瘤发生的理解取得了重大进展，但在卵黄蛋白暴露后，癌症细胞和巨噬细胞之间相互作用的复杂性，特别是在免疫微环境中，仍然没有得到充分的阐明。维生素D受体（VDR）在结直肠癌癌症和结肠炎发病机制中的作用已得到充分证实。值得注意的是，患有炎症性肠病和癌症的患者经常表现出维生素D/VDR缺乏。在结肠炎的发病过程中，已经观察到VDR的早期下调，这与CAC VDR缺陷模型中更大、更多肿瘤的发展有关。最近的研究表明，尽管已知维生素D活性可调节免疫细胞和癌症细胞之间的相互作用，从而抑制促炎细胞因子的产生，但维生素D活性在癌症晚期会失调。尽管对维生素D进行了广泛的研究，但关于肠道VDR在结肠炎向CAC过渡期间的生物学作用的关键问题仍未得到解决。因此，寻找新的VDR激动剂并探索其在炎性癌症中的治疗作用和机制非常重要。同样，在炎症性肠病向CAC过渡期间，巨噬细胞发生的变化是复杂的。在肿瘤微环境中，VDR和巨噬细胞都与CAC的进展有关，但它们是密切相关还是功能独立尚不清楚。考虑到VDR在CAC发展中的多种功能作用，VDR调节巨噬细胞从而保护宿主的细胞和分子机制非常重要。

【结果部分】

1.VDR在慢性肠道炎症诱导的癌症的转化中起着重要作用。

2.牡荆素靶向VDR，并结合其VDR-LBD区域的氨基酸基序。

3.牡荆素促进巨噬细胞中VDR蛋白的核易位，并调节核转录。

4.在肿瘤微环境中，牡荆素促进VDR的核易位。

5.牡荆素在共培养中调节巨噬细胞的极化，依赖于VDR。

6.牡荆素通过VDR/PBLD通路调控肿瘤微环境中的巨噬细胞的极化。

7.牡荆素通过调节巨噬细胞极化减轻从慢性肠道炎症向癌症的转变，并依赖于VDR/PBLD途径。

【结论与讨论】

总之，我们的研究结果表明，在中期CAC小鼠中，VDR蛋白的表达显著降低，而VDR蛋白的缺失似乎加速了CAC的进展。这种加速可能是归因于巨噬细胞极化的改变。牡荆素已被证明可以直接靶向VDR，与VDR-LBD结构域结合，从而促进其转位到细胞核中。这一过程随后调节PBLD的转录并影响巨噬细胞的极化。这些结果强调了牡荆素的直接靶向能力，并强调了VDR作为从结肠炎向结直肠癌转变的关键致病因素的关键作用。此外，我们的研究支持了未来牡荆素在预防结肠炎向结直肠癌进展中的研究和应用的潜力。

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