徐瑞华教授：胃肠道肿瘤免疫治疗迷局何解？把握“三板斧”，探索“新联合” | 2024 CSCO年会

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2024 CSCO全体大会专题报告：胃肠道肿瘤免疫治疗临床和转化研究

整理 | 羊羊

金秋九月，第二十七届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于25日-29日在厦门国际会议中心盛大召开。作为中国肿瘤学领域最具影响力、学术水平最高的学术盛会之一，今年的CSCO年会以“以患为本，共享未来”为主题，汇聚国内外顶尖肿瘤学专家、学者及产业界精英，共同探讨肿瘤防治的最新进展、前沿技术及未来趋势。

9月26日上午举行的全体大会（Plenary session）中，来自中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授进行了题为“胃肠道肿瘤免疫治疗临床和转化研究”的大会专题报告。医学界特此进行归纳整理，以期助于广大胃肠道肿瘤领域同仁临床治疗参考指导。

突破胃肠肿瘤免疫治疗困局：掌握“三板斧”

作为威胁国民健康的重大疾病，胃肠道肿瘤具有发病率高、死亡率高等特点。其中，我国中晚期患者占比高，预后较差。徐瑞华教授表示：“对于早期胃肠道肿瘤患者而言，手术是基础治疗方式，治愈率达90%以上；而中期则以手术为主，同时联合化疗、放疗，术后复发率高，患者器官功能一定程度受损；晚期胃肠道肿瘤患者治疗手段通常为化疗、靶向治疗，但多线治疗耐药困境难解，患者总体生存情况较差。”

在这样的治疗背景下，免疫治疗的出现为胃肠道肿瘤治疗开辟新格局，同时也为患者提供了实现长生存的希望曙光。目前，免疫治疗已成为高度微卫星不稳定型（MSI-H）晚期结直肠癌的标准一线治疗方案；而在晚期胃癌的一线治疗中，免疫治疗联合化疗以及在HER2阳性患者中联合HER2靶向治疗和化疗也取得显著疗效和长期生存获益。然而，徐瑞华教授表示：“尽管胃肠道肿瘤免疫治疗取得了喜人成果，但我们也发现单药免疫治疗胃肠道肿瘤有效率不佳，该领域仍存在着困局与瓶颈亟待突破。”

总的说来，目前胃肠道肿瘤免疫治疗存在三大难题：肿瘤细胞免疫原性低、抑制性免疫微环境、宿主宏环境不利因素。如何针对这三大方向多管齐下、统筹兼顾，分别提出解决思路，从而提高消化道肿瘤免疫治疗整体疗效，是临床关注的热点话题。

图1.胃肠道肿瘤免疫治疗困局

筛选高免疫原性亚型，善用免疫联合治疗策略

筛选高免疫原性亚型

针对肿瘤细胞免疫原性低这一难题，徐瑞华教授认为主要从两大解决方向着手突破，其中之一是深入思考：是否还有其它标志物，能更有效地区分出获益人群？

一项由徐瑞华教授牵头开展的国内多中心Ib/II期临床研究，评估了PD-1单抗特瑞普利单抗单药或联合化疗用于治疗中国晚期胃癌患者的有效性和安全性，并探索了TMB、PD-L1等生物标志物对疗效的预测价值，研究成果发表于Annals of Oncology。其中对单药治疗队列进行标志物探索发现，PD-L1和TMB均能有效预测免疫治疗的应答和生存获益，且二者联合能更好地区分获益人群。 值得一提的，既往研究仅提示PD-L1表达可能是胃癌免疫治疗有效率的预测指标，本研究首次在国际上提出TMB可预测胃癌免疫治疗的生存获益。

与此同时，在食管癌领域，研究发现晚期食管癌队列中11q13非扩增者对PD-1抗体敏感，11q13扩增可作为食管癌免疫治疗疗效标志物，并进一步助力于分析靶点及药物开发。而在泛癌种领域，研究人员通过对大数据整合分析，首次发现POLE或POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标。

善用免疫联合治疗策略

徐瑞华教授表示：“随着免疫治疗药物的开发、治疗模式推陈出新。进入免疫联合治疗时代，如何通过对不同药物进行‘排兵布阵’，从而获得更好的免疫治疗疗效，同样是我们需要深入探索的。”

由徐瑞华教授牵头开展的ESCORT-1st研究，首创PD-1抗体联合紫杉醇+顺铂的中国方案治疗晚期食管鳞癌（ESCC）。III期ESCORT-1st研究显示，卡瑞利珠单抗+化疗组一线治疗晚期ESCC的3年总生存率高达25.6%，刷新一线免疫联合化疗方案的3年长生存数据，且亚组分析揭示，无论PD-L1 TPS的表达水平如何，卡瑞利珠单抗+化疗组一线治疗晚期ESCC均能带来长生存获益。

图2.ESCORT-1st研究全人群中的生存曲线

在ESCORT-1st研究基础上，JUPITER-06研究创造性地采用了整体思维，不再拘泥于某个指标或靶点，而是将免疫疗法相关影响因素分成了正反两类，分别是：刺激抗肿瘤免疫作用的免疫原性特征和抑制抗肿瘤免疫作用的肿瘤变异事件，根据患者对免疫作用的整体反应，开创了食管癌基因组导向的免疫肿瘤学分类（EGIC）分型。在面对“疗效标志物困境”下，EGIC分型不仅有重要临床价值，助于精准指导了临床用药；更有开创性意义，可能引领免疫疗法迈向下一次革命性突破。

此外，在胃癌领域，全球多中心III期临床研究显示奥沙利铂化免联合方案显著提升晚期胃癌生存率获益，为晚期胃癌免疫治疗建立国际新标准；而在pMMR免疫耐受型直肠癌患者群体中，PD-1抗体联合化疗+放疗显著提升治愈率，豁免手术率提高10%。以上数据成果，皆为胃肠道肿瘤领域免疫联合治疗的探索与突破提供了有力证据。

激活免疫微环境，逆转免疫治疗抵抗

此外，对于抑制性的免疫微环境，徐瑞华教授认为应对其进行“激活”，利用放化疗等方式促进抗原释放；或通过改善免疫微环境，如联合靶向治疗等，促进免疫细胞浸润，解除杀伤功能抑制。

其中，徐瑞华教授团队创新性地提出靶免三药（西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗）治疗方案，通过改变肿瘤微环境、调节免疫应答状态，最终获得良好的疗效。CAPability-01研究显示：靶免三药方案为患者带来了3.4倍的有效率提升和5倍的无进展生存（PFS）延长获益。与此同时，CAPability-01研究全新首创的表观遗传药物+免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物三药联用的思路也有望拓展到更多癌种里，是免疫检查点抑制剂临床应用上的突破。

图3.CAPability-01研究三药方案增强了肿瘤免疫应答

除此之外，针对免疫新靶点的探索也在同步进行。徐瑞华教授作为全球首席研究者牵头的国际多中心III期GLOW临床研究的详细数据，为晚期胃癌中占比达40%的CLDN18.2阳性人群带来了新的一线治疗选择。GLOW研究结果显示，Zolbetuximab+CAPOX组和对照组的中位PFS分别为8.21个月（95%CI：7.46–8.84）和6.80个月（95%CI：6.14–8.08），疾病进展或死亡风险降低了31.3%（HR=0.687；P=0.0007），达到了主要终点。

除CLDN18.2靶点开发之外，靶向铁死亡调控轴则为解除免疫微环境抑制提供了一种创新思路；而11q13扩增免疫耐受中鉴定到关键靶点ANO1，揭示了免疫治疗抵抗亚型的关键，更进一步助力于开发新疗法。

小 结

在专题汇报的最后，徐瑞华教授表示：“目前免疫疗法主要聚集局部微环境的探索，而宿主宏环境因素，如宿主表观遗传、环境暴露因素、心理精神因素、机体免疫力、菌群微生态、生活方式等宏环境的改造，是提高疗效的新思路。”

目前胃肠道肿瘤免疫治疗领域已取得长足发展，但在实际应用中仍存在诸多挑战与困境，亟待更多的基础、转化与临床研究去深入探索，提出新的解决方案。此外，随着多种免疫联合治疗的应用，为患者生存带来获益的同时也带了新的挑战，免疫治疗相关不良反应的管理成为临床工作中的热点话题。

立足当下，我们仅窥见胃肠肿瘤免疫治疗规律的冰山一角。相信未来仍需全球学界同行共同努力，精进对胃肠肿瘤免疫机制的认识与了解，从而开发出更精准有效的免疫治疗策略，使患者获益。

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（展台位置：海峡大剧院B8，西门入口处 T25展台）

专家简介

徐瑞华教授

中国医学科学院学部委员，医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任，教授，博士生导师。

中国临床肿瘤学会理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编，本科生教材《临床肿瘤学》主编。

以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等发表SCI论文200余篇，入选科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科学家，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、全国创新争先奖1项、省部级一等奖6项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

参考文献：

[1]Wang, F., Jin, Y., Wang, M. et al. Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med (2024).

[2]Huiyan Luo, et al. Final analysis of the randomized phase 3 ESCORT-1sttrial: Camrelizumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2024 ASCO Abstract 4055Zi-Xian [3]Wang, Yi-Qian Pan, Xuexin Li, Takeshi Tsubata, Rui-Hua Xu. Immunotherapy in gastrointestinal cancers: advances, challenges, and countermeasures. Science Bulletin 2023. https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.03.036

[4]https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00059-9

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责任编辑：Sheep

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