孙奋勇教授：肿瘤发生发展机制及治疗策略研究前沿

肿瘤的发生发展是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂生物学过程。随着分子生物学和基因组学等领域的发展，我们对肿瘤的认识已从形态学深入到细胞、分子乃至基因层面。当前，关于肿瘤微环境、信号转导通路、表观遗传学及肿瘤干细胞等研究正在揭示肿瘤发生发展的深层机制，并催生出新型治疗策略，为改善患者生存质量带来希望。

今天，检验君为大家带来的是同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授团队近年来关于肿瘤发生发展机制及治疗策略研究前沿进展。

RB1CC1介导的铁死亡相关信号通路为肿瘤治疗提供新策略

铁死亡是一种调节性细胞死亡的形式，其特征是细胞内脂质活性氧（ROS）过度积累导致线粒体发生变化，可以有效抑制对促凋亡和其他常规抗肿瘤治疗具有抗性的肿瘤细胞。

日前，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授、上海交通大学生命科学技术学院石毅教授、上海交通大学附属胸科医院王佳谊教授的一项研究，提出一个RB1CC1介导的铁死亡相关信号调节通路，RB1CC1在诱导铁死亡时的核易位触发转录重编程，刺激肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，表明靶向RB1CC1可能有利于肿瘤治疗。该研究发表在Clinical and Translational Medicine（IF:7.9）。

该研究通过RNA-seq和蛋白质组学分析，确定了RB1CC1作为关键分子，并在异种移植（CDX）小鼠模型中证实了其在限制肿瘤生长和铁死亡敏感性中的必要性。免疫荧光分析揭示了RB1CC1在铁死亡诱导后的核定位变化，而免疫印迹实验（IB）证明了RB1CC1的核易位与S537残基的磷酸化密切相关。

进一步的机制探索显示，核内RB1CC1能够招募ELP3，增强与铁死亡相关的增强子的H4K12Ac组蛋白修饰，刺激铁死亡相关基因CHCHD3的转录，从而在早期增强线粒体功能，提高线粒体ROS水平。

此外，研究还发现JNK激动剂能够增强RB1CC1的核移位，使细胞对铁死亡更加敏感。通过建立肝癌小鼠模型，研究人员证实了RB1CC1在铁死亡激动剂抑制肝脏肿瘤发生中的必要性。

总之，该研究提出了一种由RB1CC1介导的新的信号通路，RB1CC1在诱导铁死亡时发生核易位，触发转录重编程，增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，同时，JNK激动剂为促进铁死亡为基础的肿瘤治疗提供了更多的选择。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.747

SNORD11B在结直肠癌发生中的作用

结直肠癌是发生于结直肠上皮的一种恶性肿瘤是全世界常见的癌症，约占所有癌症病例的10%。近期，有不少证据表明，小核仁RNA（snoRNA）参与了肿瘤的发生和发展，那么snoRNA是否也在结直肠癌的发生发展中发挥作用呢？

近期，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心潘秋辉教授课题组的一项研究，表明snoRNA11B所介导的let-7a甲基化在结直肠癌发展中发挥重要作用。该研究发表在Oncogene（IF:6.9）。

该研究检测了结直肠癌中snoRNA的表达谱，发现snoRNA11B在结直肠癌组织和细胞系中的表达有所升高，并且snoRNA11B的表达与其宿主基因NOP58的表达呈显著正相关，表明两者可能在调控机制上相互作用或相互依赖。此外，snoRNA11B可促进结直肠癌细胞的增殖和侵袭，同时抑制结直肠癌细胞的凋亡，这将有助于癌细胞的生长和扩散。

进一步研究表明，snoRNA11B通过介导18S r RNA G509位点的2’-O-甲基化（Nm）修饰，促进18S rRNA的加工成熟。snoRNA11B介导带有典型基序的MIRLET7A1HG（pri-let-7a）上G225位点的甲基化修饰，导致pri-let-7a的降解，抑制了DGCR8的结合，从而降低成熟抑癌基因let-7a-5p的表达，导致下游致癌基因翻译的上调，从而促进肿瘤的发展和恶化。

该项研究表明，snoRNA11B对结直肠癌的诊断效能与CEA和CA199相当，snoRNA11B的高表达与更晚期的TNM分期和淋巴结转移显著相关，snoRNA11B或可成为结直肠癌一种有潜力的生物标志物。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02808-1

lncRNAs选择性剪接诱导肝母细胞瘤耐药

肝母细胞瘤（HB）是一种常见的儿童恶性肝肿瘤，其特征是基因突变水平较低。选择性剪接（AS）已被证明与癌症进展密切相关，尤其是在突变负担较低的肿瘤中。然而，AS在HB中的作用仍然未知。

日前，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心潘秋辉教授、海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）周琳教授、四川大学华西医院实验医学科应斌武教授联合的一项研究揭示了内含子保留在HB中调节snoRNA表达的作用，解释了PABPN1和SNHG RNA内含子保留之间的详细调节机制，并为开发新的HB治疗方案提供了见解。该研究发表在Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology（IF：7.1）。

该研究对5对HB组织和匹配的非肿瘤组织进行转录组测序，以描绘HB中的AS景观。在来自46名患者的92个样本中验证了AS事件。进行RNA下拉和RNA免疫沉淀分析以鉴定调节小核仁RNA宿主基因（SNHG）AS的剪接因子。同时建立了患者来源的类器官（PDO），以研究剪接因子聚腺苷酸结合核蛋白1（PABPN1）的作用。

结果揭示了HB中异常的选择性剪接，包括来自SNHG家族的lncRNA，这些lncRNA在HB中经历了内含子保留。进一步研究表明，一种显著上调的RNA结合蛋白PABPN1，与HB中的剪接机制相互作用，诱导这些SNHG RNA的内含子保留和snoRNA的下调。在功能上，PABPN1通过诱导SNHG19的内含子保留来促进细胞增殖和DNA损伤修复，从而在HB中充当癌胚剪接调节因子。敲除PABPN1可增加HB-PDO对顺铂的敏感性。

总之，该研究从AS的角度对HB发病机制的分子机制提供了新的见解，并证明了PABPN1作为癌胚剪接调节因子在HB中的重要作用，为开发新的HB治疗方案提供了新思路。

文章链接：

https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(23)00136-4/fulltext#secsectitle0100

SNORA14A抑制肝母细胞瘤细胞增殖

HB是最常见的儿童肝脏恶性肿瘤，由于HB发病的隐匿性和早期诊断的困难，患者一经诊断往往已是晚期，此时肿瘤已不可切除，化疗效果不佳，临床结果差。snoRNA的失调是肿瘤发生和发展的关键诱导因子，然而，snoRNAs与HB之间的联系仍然未知。

近期，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授团队联合上海交通大学附属上海儿童医学中心潘秋辉教授团队的一项研究表明，小核仁RNA SNORA14、TCA循环关键酶SDHB有可能成为HB患者新的预后生物标志物和治疗靶点。该研究发表在Cell Death Discovery（IF:6.1）。

研究团队通过对HB组织和非肿瘤组织进行snoRNA测序，发现SNORA14A在HB细胞中表达显著降低，且与18S rRNA的成熟密切相关。

研究表明，SNORA14A通过促进18S rRNA的假尿苷化和成熟，进而上调TCA循环关键酶SDHB的表达，有效抑制HB细胞的增殖并促进细胞凋亡。此外，SNORA14A的上调还降低了HB细胞中异常积累的琥珀酸盐水平。

通过定量蛋白质组学分析和ROC曲线评估，研究人员确认了SNORA14A在HB诊断中的价值，并指出其表达水平与预后因素存在强相关性。这些发现不仅为HB的早期诊断和治疗提供了新的视角，也为后续开发基于SNORA14A的治疗策略奠定了基础。

研究人员表示，SNORA14A/18S rRNA/SDHB通路在HB发展中扮演着至关重要的角色，其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力值得进一步研究。这项研究为HB患者的治疗和预后评估提供了新的希望。

文章链接：

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01325-0

TRIM65/NF2/YAP1信号协同协调肝细胞癌的代谢和免疫优势

肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡的第三大原因。患者的5年生存率仅为约18%。耐药、复发和转移风险高是导致预后不良的原因。因此，迫切需要阐明HCC发病的分子机制，开发新的可靠的诊断和预测生物标志物，从而为HCC的治疗提供更有效的解决方案。

近日，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授、上海交通大学附属上海儿童医学中心潘秋辉教授的一项研究揭示了TRIM家族分子TRIM65在支持肝癌细胞生存中的发挥着关键作用，并突出了靶向其E3连接酶活性以改变蛋白酶体降解的调节的治疗潜力。该研究发表在Advanced Science（IF: 14.3）。

通过小干扰RNA（siRNA）技术抑制TRIM65在肝癌细胞中的表达可显著抑制细胞增殖，减弱细胞生长和克隆形成能力，并将细胞周期阻滞在G0-G1期，表明TRIM65对肝癌细胞生长至关重要。

研究人员利用Cre/Loxp系统创建了TRIM65条件性敲除（cKO）小鼠模型。结果显示，TRIM65在肝细胞中的缺失并未影响肝脏的正常结构和功能。但在肝癌小鼠模型中，TRIM65的致癌作用凸显。无论是通过水动力学尾静脉注射还是DEN/CCl4诱导的肝癌模型，TRIM65 cKO小鼠均表现出更低的肝癌发生率、更轻的肝脏损伤以及更好的肝功能指标。

机制研究表明，TRIM65介导了2型神经纤维瘤病(NF2)的K44残基的泛素化，而K44残基是经典Hippo信号通路的关键蛋白。加速的NF2降解抑制yes相关蛋白1磷酸化，从而诱导相关代谢酶转录异常激活，协调代谢和免疫优势。

总之，这些结果揭示了TRIM家族分子TRIM65在支持肝癌细胞生存中的关键作用，并强调了靶向其E3连接酶活性以改变蛋白酶体降解的调节的治疗潜力。该研究或可为肝癌患者的治疗带来新希望。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202402578

一石三鸟的新型协同治疗策略对抗肿瘤

铜是生物体不可或缺的元素，但其稳态失衡可能干扰正常的细胞生理过程，甚至诱发细胞死亡。人工调节细胞内的铜含量，为激活抗肿瘤效应提供了一种可行的策略。

近日，同济大学附属第十人民医院孙奋勇教授团队报告了一种新型的铜离子稳态扰动剂（CuP-CL），它通过包裹肉桂醛（Cin）并涂覆热敏脂质体层，实现了对铜离子的精准调控，为癌症治疗提供了新的思路和方法。该研究发表在Advanced Healthcare Materials（IF：10.0）。

该研究发现，CuP-CL在激光照射下，能够通过聚多巴胺中掺杂的Cu2+离子启动增强型光热疗法（PTT），同时解锁脂质体的外层，释放铜离子和肉桂醛至肿瘤微环境中。这些释放的Cu2+离子能够引发铜死亡和化学动力疗法（CDT）。此外，肉桂醛作为肿瘤微环境调节剂，利用H2O2的供应和GSH的消耗，放大了Cu2+介导的铜死亡和CDT效应。研究还发现，激光触发的PTT、PTT加速活性氧（ROS）的生成、ROS促进脂质过氧化物（LPO）积累、LPO介导热休克蛋白（HSPs）清除、HSPs下调促进PTT的正反馈效应，为治疗结果带来了整体的增益。

通过体外和体内实验，研究团队证实了CuP-CL通过铜死亡/CDT/PTT的协同作用，展现出显著的抗肿瘤性能。这一发现不仅为癌症治疗提供了一种新的多模式治疗方案，而且展示了通过精确调控细胞内铜离子稳态来实现肿瘤治疗的潜力。

总之，该研究为癌症治疗领域带来了一种创新的三合一疗法。通过精确控制铜离子的释放和作用，结合光热疗法和化学动力疗法，不仅提高了治疗效果，还可能减少传统治疗方法的副作用。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202401567

专家简介

孙奋勇 教授

教授/研究员，同济大学附属第十人民医院副院长。教育部新世纪优秀人才，上海市领军人才，上海市卫健委优秀学科带头人。上海医学会理事、上海医学会分子诊断专科分会主委、上海医学会检验学分会秘书长。上海市检验专科联盟盟主，中国医师协会检验医师分会委员，上海实验医学研究院分子诊断创新技术研究所所长，同济大学分子医学检测技术研究中心主任。

第一或通讯作者在Hepatology、Nature Communication（ 3）、Nucleic Acid Research（3）、Molecular cancer、Science Advance 等著名期刊发表SCI论文59篇，主持国家“十二五重大新药创制”，973（组长），国自然基金重点项1项，面上项目6项，上海市重大项目2项，授权专利6 项。独创国际首个新药治疗子宫内膜异位症（注册一期临床阶段），完成分子诊断产品转化1000万。

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编辑：唐强虎 审校：方琪