2024 NCN丨补体抑制剂中国真实世界数据公布，传递靶向研究新动态

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补体与神经系统自身免疫性疾病将碰撞出哪些火花？

2024年9月19~22日，中华医学会第二十七次神经病学学术会议在美丽的绿城郑州召开。在神经系统中，适当的补体激活对维持大脑的稳态和正常功能非常重要，如突触修剪、轴突生长等，但也常常带来病理损伤，包括神经毒性与神经炎症[1,2]，因此补体在多种神经系统疾病发病机制中的作用得到广泛研究。

全身型重症肌无力（gMG）与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是神经系统中两种罕见性自身免疫性疾病，本次大会上就有多项报告深入探讨了补体在这些疾病中的疾病病理机制、诊治经验与策略、循证证据等内容，本文将撷取精彩内容，与君共享。

补体与神经系统免疫性疾病之间那些不得不说的“关联”

补体的认知和发展历程已经走过了100多年，作为先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，补体能够激活参与适应性免疫和先天免疫反应的细胞，触发和调节多种免疫活动，在这个过程中，补体不仅仅是感染防御和免疫功能的参与者，还参与多种病理生理活动[3,4]。补体系统可通过经典途径、凝集素途径、旁路途径三种途径被激活，形成C3和C5转化酶后产生补体系统的主要效应物[3]。在神经系统中，自身抗体常常通过激活补体导致炎症级联反应及进一步组织损伤，其中较为典型的包括gMG的抗AChR抗体（IgG1和3亚型）和NMOSD的AQP4抗体（IgG1亚型），通过激活补体经典途径致病[4]。

在gMG中，约85%的gMG患者具有针对AChR的自身抗体。来自实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）动物模型的证据表明，诱导EAMG症状需要经典补体途径的激活，特别是MAC的形成，AChR抗体与AChR结合后形成的抗原－抗体复合物，诱导C1q逐渐裂解为C1s，继而启动补体的经典激活途径，在NMJ上形成MAC，破坏NMJ突触后膜，致使AChR和电压门控Na+通道的数量大幅降低[3]。通过补体基因敲除或抑制补体因子可以改善AChR抗体诱导的实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG）小鼠的症状进一步证实补体激活是抗AChR抗体阳性患者的关键病理机制[5]。

NMOSD的发病机制主要与AQP4抗体相关，AQP4抗体可通过血脑屏障进入中枢神经，与星形胶质细胞足突上的AQP4发生反应，招募并激活补体，产生补体依赖的细胞毒反应，并形成MAC，从而损伤乃至溶解星形胶质细胞。鞘外补体系统激活和星形胶质细胞诱导所产生的细胞因子募集嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞，进一步破坏血脑屏障，增加了其通透性。同时炎性细胞脱颗粒和星形胶质细胞损伤诱导少突胶质细胞继发性损伤，导致髓鞘加速丢失，轴索损伤，最终出现相关的神经功能障碍[3]。

基于多重指标，评估补体抑制剂真实世界获益

中国真实世界数据公布：

一窥补体抑制剂治疗难治性gMG现状

在本次大会上北京医院殷剑教授分享了《从泛首都地区队列研究看C5补体抑制剂的疗效安全性及激素减量数据》的学术内容[6]。

近期我国北京医院、中国人民解放军总医院、解放军总医院第八医学中心、清华大学玉泉医院联合开展了一项为期12周的真实世界研究（RWE），共纳入72例AChR抗体阳性的难治性成人gMG患者，显示经依库珠单抗治疗4周后患者补体水平下降达94.44%，治疗12周时这一下降比例维持；治疗4周后MG-ADL评分下降率达53.33%，至12周时，这一比例为69.18%；治疗4周后QMG评分下降率达43.35%，至12周时下降率达58.09%；治疗4周后服用激素日剂量下降率达45%，至12周时这一比例达81.25%；治疗4周后他克莫司日剂量下降率达20.29%，至12周时这一比例达33%[6]。但该研究也存在局限性，由于是真实世界研究，该项研究中患者仍合并接受其他免疫疗法，这可能对依库珠单抗的疗效判定产生影响。

图 殷剑教授作分享

在国外真实世界数据方面，殷剑教授介绍了一项在意大利开展的多中心、回顾性研究结果[7]。该研究纳入63例难治性成人gMG患者，其中32例接受依库珠单抗治疗，均为AChR抗体阳性，31例接受艾加莫德治疗，包括22例AChR抗体阳性和9例AChR抗体阴性患者。在激素减量方面，该研究中依库珠单抗组患者泼尼松剂量较基线下降百分比为79.12%，接受艾加莫德治疗的这一比例为38.23%。与艾加莫德组相比，接受依库珠单抗治疗的患者激素节约效果更优（F=11.728；p=0.001）；月平均减量速度更快（-13.1mg vs -3.2mg；p=0.001），对AChR抗体阳性患者进行对比时也可得到同样结论（-13.1mg vs -4.2mg；p=0.040）[7]。

图 依库珠单抗和艾加莫德治疗期间激素减量情况

复旦大学附属华山医院罗苏珊教授以《C5补体抑制剂在特殊人群中的队列研究》为题，结合临床实际案例深入探讨了C5补体抑制剂在gMG患者中的应用[8]。

图 罗苏珊教授作学术分享

在罗苏珊教授所在华山医院此前开展的一项前瞻性研究中，分析了4例AChR 抗体阳性的难治性成人gMG患者使用依库珠单抗作为拯救治疗的结局，患者在危象期间使用常规挽救治疗失败，或反复发生多次危象，随后接受依库珠单抗治疗。结果显示，4例患者的MGFA-QMG和MG-ADL评分经依库珠单抗治疗后4周后出现改善，并且患者血清CH50和可溶性C5b-9水平持续下降，提示有效的补体抑制[8]；罗苏珊教授还介绍了一项日本多中心真实世界研究结果，其中报告了11例AChR抗体阳性难治性成人gMG患者使用依库珠单抗治疗后的结局，包括5名早发型、1名晚发型、5名胸腺瘤相关MG，其中7名患者曾发生过危象。结果显示，经依库珠单抗治疗后有7例患者实现MMS，其他患者状态得到改善，并且有能力恢复至正常生活[9]。

图 从左到右分别为：华山医院前瞻性研究疗效结果、血清学相关指标变化

在依库珠单抗之外，zilucoplan是另一种经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂，以高亲和力特异性、靶向结合C5并防止其裂解为C5a、C5b，从而阻止膜攻击复合物（MAC）的生成。一项为期12周的多中心、3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（RAISE）评估了zilucoplan对AChR 抗体阳性 gMG 成年患者的疗效、安全性和耐受性。174例患者以 1:1 的比例随机接受每日皮下 (SC) 注射 0.3 mg/kg zilucoplan或安慰剂。研究表明，在广泛的轻度至重度 AChR 抗体阳性gMG成年患者中，zilucoplan在第 12 周在不同患者和临床医生报告的结果中表现出快速、一致且具有统计学意义的获益，患者最常见的不良反应（≥10%）是注射部位反应、上呼吸道感染和腹泻[10]。

其他在研抗C5药物，如Pozelimab（NCT05070858）、Tesidolumab（NCT02534909）、SKY59等，对gMG的治疗价值尚处于探索阶段[11]。

补体抑制剂在gMG治疗领域积累了丰富的循证证据，从临床真实案例来看也兼具疗效与安全性，而关于补体抑制剂的探索未曾止步。学术分享环节结束后，中国人民解放军空军军医大学第二附属医院常婷教授、首都医科大学宣武医院邸丽教授、河南省人民医院崔新征教授、南昌大学第一附属医院洪道俊教授结合循证证据及临床用药经验对生物制剂的启动时机、治疗人群、长期用药等展开了讨论。

常婷教授谈到，在实现MG疗效与安全性“双达标”的治疗目标方面，靶向药物起效时间更快，尽早启动治疗可能带来更大获益。邸丽教授则分享道，就临床经验而言，对于传统多种药物治疗无效、激素或免疫制剂不耐受或有使用禁忌的患者以及即使达到稳定状态但眼肌症状始终无法改善的患者而言，靶向生物制剂或许会有更好的疗效。崔新征教授分享道，在胸外科对于全身型、危重型MG患者，需要将病情控制在稳定期方可进行手术，减少术后发生危象的情况。洪道俊教授则谈到，对于gMG以及使用免疫抑制剂时出现感染的患者予以生物制剂有明显疗效，能减少免疫抑制剂和激素用量，长期使用生物制剂时如何进行个体化精准治疗以及对于整体免疫调控的影响仍需进一步探索。

针对NMOSD，补体抑制剂的启动时机及长期管理有哪些注意事项？

在本次会议上，天津医科大学总医院杨春生教授详细讲述了补体抑制剂在AQP4抗体阳性NMOSD中的机制。

图 杨春生教授作学术分享

在NMOSD的发病过程中，首先，AQP4抗体在外周产生后通过受损的血脑屏障进入CNS，随后与星形胶质细胞足突表面的AQP4结合后激活补体，产生C5a和C5b-9（MAC），炎症因子C5a募集炎症细胞进入CNS，造成炎症细胞浸润与脱颗粒，与C5b-9（MAC）共同作用裂解和杀伤星形胶质细胞，最后受攻击后的星形胶质细胞产生细胞因子进一步破坏 BBB，导致大量的炎性细胞浸润，进而引起继发性的少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元损伤[12]。

图 NMOSD发病机制

凭借精准打击补体激活环节的机制，补体抑制剂在随机对照研究及真实世界中对AQP4抗体阳性NMOSD均展现出良好的疗效与安全性。首都医科大学附属北京同仁医院王佳伟教授对此进行了详细介绍与总结。

图 王佳伟教授作分享

王佳伟教授分享了一项日本上市后真实世界研究的中期结果，该研究纳入68例AQP4抗体阳性NMOSD患者，结果显示，依库珠单抗治疗后ARR较治疗2年前的0.74降至0.02，同时还观察到治疗后激素平均日剂量降低67.1%，剂量>10 mg/天的患者比例从治疗前24-20周时的45.6%降至治疗48-52周时的23.1%和100-104周的0%[13]。在安全性方面，总体而言与依库珠单抗III期临床试验PREVENT及其OLE的安全性结果保持一致，分别有10例和7例患者报告了药物不良反应和严重性药物不良反应，接受依库珠单抗治疗期间未报告脑膜炎球菌感染，无患者死亡[13]。在NMOSD发病早期应用补体抑制剂，越早干预对神经组织的损伤越小，对于其可能会引起脑膜炎球菌感染的担忧，可通过预防性接种疫苗、预防性使用抗生素应对。

在其他补体抑制剂方面，Cinryze是一种纯化的人C1-INH，能够抑制C1r 和C1激活，并使其与抗体结合时失活。此前一项单中心、I期、开放标签试验研究纳入10例NMOSD患者，经C1-INH治疗后可减轻神经系统损害并改善预后，其有效性及安全性仍需进一步通过随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性试验来探究[14]。

在讨论环节，中山大学附属第一医院冯慧宇教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院田代实教授、河南省人民医院黄月教授、苏州大学附属第一医院薛群教授从作用机制和临床应用角度探讨了补体抑制剂的启动时机以及长期管理中的应用。未来补体抑制剂在NMOSD急性期的应用值得进一步探索，包括评价其单药治疗以及与激素冲击、血浆置换等传统手段联用时的疗效与安全性。NMOSD患者处于急性期时如对传统治疗手段反应不佳或不能耐受，此时从理论上来说可应用补体抑制剂及时“灭火”，尤其对于既往表现为症状难以控制的高危患者。长期使用依库珠单抗时更建议单药使用，进而更准确地评估药物长期疗效。

结语

补体系统是人体免疫系统的一部分，通过一系列复杂的反应途径参与免疫应答和炎症反应。然而，当补体系统过度激活时，可能会导致一系列炎性或自身免疫性疾病的发生。在gMG和NMOSD中，补体系统的活化逐渐被认为是疾病进展的主要驱动因素。在此背景下补体抑制剂出现了，其在随机对照临床试验、真实世界中展现出预防NMOSD复发、提升MG治疗目标达标率等方面的良好疗效，并逐步显露出快速起效、助力激素及其他免疫抑制剂减量的特点。当前有更多不同靶点的补体抑制剂处于研发之中，有望为神经系统自身免疫性疾病带来更多治疗选择。通过了解靶向药物的作用机制与治疗特征，可更好地指导临床实践的开展，从而实现更为精准的个体化治疗，未来靶向药物在应用时机、个体化治疗及不同场景下的应用等方面仍值得进行深入探索并总结经验。

参考文献：

[1] Fatoba O, et al. The FEBS Journal, 2022, 289(8): 2085-2109.

[2] Chen Y,et al. Biomolecules. 2022 Feb; 12(2): 337.

[3] 中华神经科杂志, 2022,55(5) : 536-543.

[4] Dalakas MC, et al. Nat Rev Neurol. 2020 Nov;16(11):601-617.

[5] Tuzun E, et al. J Autoimmun, 2011,37(2):136-143.

[6] 殷剑.从泛首都地区队列研究看C5补体抑制剂的疗效安全性及激素减量数据[C].中华医学会第二十七次神经病学学术会议.2024年9月21日.

[7] Pane C, et al. J Neurol .2024 Jul 30.

[8] 罗苏珊.C5补体抑制剂在特殊人群中的队列研究[C].中华医学会第二十七次神经病学学术会议.2024年9月21日.

[9] Oyama M, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2020 Mar 18;13:1756286420904207.

[10] Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.

[11] Dalakas MC. Expert Rev Clin Immunol.

[12] Dutra BG, et al.Radiographics 2018;38:169–193.

[13] Ther Adv Neurol Disord. 2023 Jun 30:16:17562864231181177.

[14] Levy M, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2014 Apr 24;1(1):e5.

审批编码：CN-144291 过期日期：2024-12-24

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