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近日，复旦大学脑科学研究院解云礼团队在期刊The EMBO Journal发表了题为 “Astrocyte allocation during brain development is controlled by Tcf4-mediated fate restriction（转录因子Tcf4介导的细胞命运决定调控星形胶质细胞在大脑皮层中的分布机制）”的文章。该研究揭示，转录因子Tcf4通过对腹侧大脑神经干细胞来源的少突胶质细胞前体细胞的命运进行限制，抑制星形胶质细胞的命运，从而精准调控星形胶质细胞在背侧新皮层的定位。
实验室的前期研究表明，胚胎期神经前体细胞在皮质中的精确定位对皮层发育起着重要作用，凸显了胚胎期神经前体细胞空间位置在脑发育中的关键意义。转录因子Tcf4突变可导致自闭症谱系皮特霍普金斯综合征，患者常伴有智力低下、发育障碍、语言发育迟缓等症状。解云礼团队前期研究发现，Tcf4对兴奋性神经元在皮层中的定位维持至关重要。Tcf4缺失型小鼠皮层神经元呈簇分布，这与早期发现的部分自闭症患者儿童皮层存在神经元成簇现象一致。
同时，Tcf4还参与海马神经元的迁移。基于前期研究中发现的Tcf4调控嗅球少突胶质细胞数量控制这一成果，研究团队通过利用小鼠模型，结合Cut-Tag，单细胞测序和ATAC-seq等组学技术，发现Tcf4能够抑制少突胶质细胞中星形胶质细胞基因的表达，实现腹侧端脑来源的胶质细胞命运限定在少突胶质细胞，避免了腹侧端脑来源的星形胶质细胞分布在背侧新皮层。通过结合组织透明化技术和星形胶质细胞钙成像技术，团队发现腹侧端脑起源的星形胶质细胞的特征与背侧神经干细胞产生的星形胶质细胞更为类似，但却与同源的腹侧星形胶质细胞有所区别。这些结果提示腹侧端脑来源的星形胶质细胞受到背侧皮质环境的影响，暗示星形胶质细胞具有一定的可塑性。
皮特霍普金斯综合征是由转录因子TCF4突变导致的一类自闭症谱系罕见病。尽管临床研究表明是由于Tcf4突变所致，但致病机理尚不清楚。以往的研究，包括我们课题组的研究，多集中在Tcf4在神经元中的作用。而这项工作首次发现TCF4对胶质细胞发育的调控作用，为理解皮特霍普金斯综合征的发病机理奠定了重要基础。
来源：复旦大学脑科学研究院
编辑：张瑞涵
初审：陈晨
终审：许晶
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