肽类口服给药成现实！全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批，或将成为降糖新宠？

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司美格鲁肽片强效降糖兼具多重获益，一日一片，助力T2DM患者实现健康焕新！

肽类和蛋白质在众多疾病的治疗中发挥着日益重要的作用，然而口服肽类的研发仍然是全球医药领域一项持续的挑战[1]。由于肽类药物口服给药时生物利用度较差，因此通常需要注射给药，对于需要长期治疗的慢性疾病患者而言，这更是一项严峻的挑战[2]。

然而，令人鼓舞的是，这个领域首次迈出了里程碑式的一步：2019年，司美格鲁肽片成功突破胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）口服给药困境，在美国上市，成为全球首个用于治疗2型糖尿病（T2DM）的口服GLP-1RA。如今，司美格鲁肽片在中国获批，将为中国T2DM患者带来全新的治疗手段。

征途·肽类变口服的曲折之路

多肽和蛋白质药物的口服给药面临着巨大挑战，研发人员不断努力寻找有效的口服肽类疗法，然而长期以来，这个领域内并未取得突破性进展。口服肽类药物并不是一个新概念，自1921年胰岛素被发现以来，至今未能研发出胰岛素口服制剂[1,2,3]，这最能说明口服肽类药物研发所面临的挑战。究其原因，主要是因为肠道内的生理环境和胃肠上皮屏障会限制蛋白质的吸收，导致肽类生物利用度极低。

为了克服与口服给药大分子（如胰岛素、降钙素、人类生长因子、疫苗和干扰素等）相关的问题，研发人员探索了各种技术，但取得的成功都非常有限[4]。2015年《Diabetologia》在庆祝杂志创办五十周年的活动评论系列中，甚至针对肠促胰素的创新发展做出了“毫不留情”的预言：在未来50年才能实现GLP-1RA经口服途径给药[5]。

破茧·司美格鲁肽片的创新技术

在众多提高肽类口服生物利用度的配方策略中，N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（SNAC）进入了研发界的视野。SNAC是合成的水杨酸N-乙酰化氨基酸衍生物，具有两亲性，是一种基于载体的跨细胞渗透促进剂，与其他药物不同，它不需要肠道保护涂层[6]。

司美格鲁肽作为“一周打一次”具有多重获益的降糖药被人熟知，但其口服制剂的需求尚未得到满足。由于司美格鲁肽分子量低、半衰期长（皮下注射后约7天），且与其他肽类药物相比药效较高[7]，因此司美格鲁肽是与SNAC共同配制实现GLP-1RA口服给药的理想候选药物。

司美格鲁肽片口服进入人体后，SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高。有体外证据表明，胃内pH值升高可减少胃蛋白酶原向胃蛋白酶转化，从而防止司美格鲁肽被酶降解。此外，SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性[8]，相当于在胃部增加了一个吸收促进剂和一层抵抗降解的保护盾，让司美格鲁肽能够有效被胃部吸收入血后发挥降糖功效，且作用机制与注射剂型一样，能够达到相同的降糖效果。

启航·全球系列研究的坚实佐证

司美格鲁肽片在欧美和日本等国家已临床应用多年，全球3期临床试验PIONEER系列研究对比了司美格鲁肽片与多个活性对照药物或安慰剂在T2DM患者中的疗效和安全性，提示司美格鲁肽片可显著、持续改善血糖，优于安慰剂和活性对照药物。

PIONEER 11研究[9]是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、3期临床研究，旨在探索既往未使用过降糖药、中国人群为主的T2DM患者中，比较司美格鲁肽片单药治疗与安慰剂的有效性和安全性，为司美格鲁肽片单药治疗早期T2DM提供了证据。

521名未使用过降糖药物的T2DM患者（75%为中国患者）被随机分配到司美格鲁肽片组（3mg、7mg或14mg每日一次）或安慰剂组。PIONEER 11研究患者的基线特征：男性比例占55.4%～68.5%、基线平均年龄为51～54岁、平均糖尿病病程1.7～2.7年、平均体重76.6～81.1kg、平均糖化血红蛋白（HbA1c）约8.0%。

主要研究终点：第26周时，中国亚组的司美格鲁肽片3个剂量组（3mg、7mg、14mg）的HbA1c降幅均显著优于安慰剂组（试验药物估计目标，p<0.0001）。其中，司美格鲁肽片14mg组HbA1c降幅达到1.6%。3个剂量组中，达到HbA1c<7%目标的患者比例分别为71.3%、92.3%、81.9%。

确证性次要终点：第26周时，中国亚组的司美格鲁肽片7mg、14mg剂量组体重均显著降低，显著优于安慰剂组（试验药物估计目标，p<0.05）。其中，司美格鲁肽片在总人群和中国亚组中的14mg组体重降幅分别为3.0kg和2.6kg。

研究结果证实，在以中国人群为主的、既往未使用过降糖药的T2DM患者中，与安慰剂相比，司美格鲁肽片单药治疗不仅能够有效降糖，对于患者体重管理也具有显著影响，同时安全性和耐受性良好。进一步的中国亚组分析也同样佐证了司美格鲁肽片的有效性和安全性，主要不良事件是胃肠道反应，多为轻度、一过性。

这样的数据表明司美格鲁肽片能够实现T2DM患者的早期干预，减少危险因素的发生，拓展糖尿病治疗的一线格局。我们期待司美格鲁肽片未来正式进入中国临床能够为患者带来更多获益。

小结

GLP-1RA作为大分子生物制剂，因难以跨过胃肠道吸收的重重障碍而无法实现口服途径给药。然而，司美格鲁肽片的问世打破这一僵局，提前实现“肠促胰素创新发展预言”，将SNAC创新技术与司美格鲁肽完美结合，成就了全球首个GLP-1RA口服制剂。同时，司美格鲁肽片一日一次服用，即可实现早期T2DM患者血糖、体重、血压、血脂的多重代谢改善，未来有望实现一线治疗的革新。

专家简介

于淼 医学博士&理学博士

• 北京协和医院内分泌科主任医师、教授、博导北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员

• 主要研究方向

  (1)糖尿病及其并发症的分子病理机制

  (2)单基因糖脂代谢异常疾病的分子遗传学及个体化诊疗

• 主要社会兼职

• 中华医学会糖尿病学分会委员、代谢性大血管疾病学组副组长

• 中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长

• 中国研究型医院学会糖尿病专业委员会常委

• 中国初级卫生保健基金会内分泌专委会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会减重与代谢外科分会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会老年健康分会委员

• 国家药品监督管理局药物审评专家

参考文献：

[1].Lau JL, et al. Bioorg Med Chem. 2018;26(10):2700–2707.
[2].Anselmo AC, et al. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(1):19–40.
[3].Brayden DJ. Front Drug Deliv. 2021;1:726675.
[4].Renukuntla J, et al. Int J Pharm. 2013 Apr 15;447(1-2):75-93.
[5].Meier JJ, et al. Diabetologia. 2015 Aug;58(8):1745-50.
[6].Twarog C, et al. Pharmaceutics. 2019;11(2):78.
[7].Almandoz JP, et al. Clin Diabetes. 2020;38(4):390–402.
[8].Buckley ST, et al. Sci Transl Med. 2018;10(467):eaar7047.
[9].Weiqing W, et al. 2022 IDF.

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