2024 ESMO生命拉力赛|LAURA研究开创III期EGFR突变NSCLC新纪元：陆舜、董晓荣、Hayashi专家深度解析

前 言

2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日~17日在西班牙巴塞罗那完美落幕。LAURA研究的两项重要分析结果：中枢神经系统（CNS）疗效分析和远处进展分析及中国队列亚组分析数据正式揭晓，充分展现了“LAURA模式”即根治性的CRT后奥希替尼巩固治疗在EGFR突变III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）抗肿瘤治疗中的重要获益。医脉通在会议现场邀请到来自上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授、华中科技大学附属协和医院的董晓荣教授和大阪近畿大学医学部Hayashi Hidetoshi教授，做客医脉通“ESMO生命拉力赛”采访间，圆桌共话，解析EGFR阳性NSCLC患者巩固治疗策略以及LAURA研究最新成果。

Q

在III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）抗肿瘤全程治疗中，长期的巩固治疗对于患者有何意义？其对于降低远期复发风险，提高远期生存获益作用如何？

陆舜教授

III期不可切除NSCLC的传统标准治疗为放化疗。然而，该方案疗效欠佳，多数患者在约6个月内出现疾病进展，未能实现根治目标。为改善预后，研究者一直致力于寻找有效的巩固治疗药物。早期研究尝试使用化疗药物（如多西他赛）进行巩固治疗，虽在部分II期研究中显示出一定疗效，但在III期大规模临床试验中均未能证实其在放化疗后作为巩固治疗能为患者带来生存获益[1-2]。

PACIFIC研究的问世标志着III期NSCLC治疗的重大突破。该研究证实，在放化疗后给予PD-L1抑制剂度伐利尤单抗作为巩固治疗，可显著延长患者的无进展生存期（PFS）[2-3]。然而，后续亚组分析揭示了一个关键问题：EGFR突变患者从免疫治疗中获得的临床获益极为有限。

从生物学角度，NSCLC患者可根据驱动基因状态分为阳性和阴性两类。对于驱动基因阳性患者，靶向治疗在转移性肺癌中已取得显著成功。值得注意的是，在亚洲人群，尤其是东亚人群（中国、日本、韩国），EGFR突变在转移性肺腺癌中的发生率高达50%[4]。

在早期EGFR突变肺癌领域，ADAURA研究证实，在手术后使用三代EGFR-TKI奥希替尼进行为期3年的辅助治疗，不仅显著延长了患者的无病生存期（DFS），还改善了总生存期（OS）[5]。这一发现引发了对局部晚期NSCLC患者治疗策略的思考：既然EGFR突变患者在PACIFIC研究中未能从免疫治疗中获益，那么三代TKI是否能在这一群体中发挥作用？

基于这一背景，LAURA研究应运而生。该研究旨在探索三代EGFR-TKI在III期不可切除EGFR突变NSCLC患者中的潜在获益，为这一特殊人群寻求更精准、有效的治疗方案[6]。

Hidetoshi Hayashi教授

对于III期NSCLC患者，临床治疗的终极目标是实现疾病的根治。然而，EGFR基因状态对治疗效果有显著影响，EGFR野生型和突变型患者对治疗的反应存在明显差异。

在LAURA研究中，EGFR突变III期不可切除NSCLC患者接受标准放化疗之后，中位PFS仅有5个月[7]。

针对EGFR突变的III期NSCLC患者，临床医生面临的主要任务包括：

①进一步降低疾病复发风险；

②有效控制远处转移；

③显著改善患者长期生存率。

基于这些发现，巩固治疗在EGFR突变的III期NSCLC患者管理中的重要性日益凸显。有效的巩固治疗策略不仅可能延长无进展生存期（PFS），还有望提高患者的长期生存率，甚至增加治愈的可能性。因此，开发针对EGFR突变患者的特异性巩固治疗方案成为当前研究的重点方向。

Q

III期不可切除NSCLC患者目前的标准治疗为同步放化疗，后续巩固治疗应如何选择？为何EGFR突变阳性患者从免疫巩固治疗中获益有限？

董晓荣教授

III期不可切除NSCLC的治疗方案已从传统的根治性放化疗发展到PACIFIC模式，即在放化疗后使用PD-L1抑制剂进行巩固治疗。这一进展显著改善了患者预后。在单纯放化疗时代，疾病控制时间仅为5-6个月。而PACIFIC研究显示，采用PD-L1抑制剂巩固维持治疗后，5年生存率可达42%以上，体现了显著的生存获益[3]。

然而，PACIFIC研究的亚组分析揭示了一个关键问题：EGFR突变患者无法从PD-L1抑制剂的免疫巩固治疗中获益。鉴于EGFR突变在亚洲人群，尤其是中国患者中的高发性（达50%-60%），为这一特殊群体开发更精准、有效的治疗方案成为当务之急[3]。

LAURA研究应运而生，旨在解决这一临床难题。该研究立足于三代TKI在晚期NSCLC和术后辅助治疗中已证实的显著疗效，探索了一种新的治疗模式。LAURA研究提出，对III期不可切除NSCLC患者，应在放化疗后根据驱动基因状态采取差异化治疗策略：对EGFR突变阳性患者使用三代EGFR-TKI治疗，而对突变阴性患者则采用PACIFIC模式[6]。

这种基于分子分型的精准治疗策略，有望为不同亚群患者带来更大的临床获益。它不仅体现了肿瘤治疗向个体化、精准化方向发展的趋势，也为III期不可切除NSCLC的管理提供了新的思路和方案。

Q

LAURA研究的CNS远处转移数据更新，这项研究的主要结果如何？其中最突出或最具临床意义的发现是什么?

陆舜教授

对于III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，EGFR突变患者最常见的转移部位是中枢神经系统（CNS）。根据文献报道，约30%的患者首次进展表现为脑转移。因此，一个优秀的靶向治疗药物，特别是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其颅内控制效果和预防脑转移的能力，是评估其在III期不可切除NSCLC中治疗价值的关键指标之一。

在晚期转移性NSCLC的FLAURA和FLAURA2研究中，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI已经证明了其优异的血脑屏障穿透性，在控制脑转移方面显示出卓越的效果[8-9]。LAURA研究的最新数据进一步证实了奥希替尼在延缓CNS转移方面的显著作用。具体而言，在安慰剂组中，中位CNS PFS为14.9个月，而奥希替尼治疗组在研究随访结束时仍未达到中位CNS PFS。风险比（Hazard Ratio， HR）为0.17，这与LAURA研究在ASCO会议上报告的整体PFS HR 0.16高度一致[10]。

图1：LAURA研究中CNS PFS随时间变化。安慰剂组中位CNS PFS为14.9个月，而奥希替尼治疗组在研究随访结束时仍未达到中位CNS PFS，HR为0.17。

这些数据有力地证明了奥希替尼不仅能够延缓远处转移，更重要的是能够显著延缓或减少CNS转移的发生。这一结果对于III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的治疗具有重要意义，为改善这类患者的预后提供了新的治疗选择。

Q

此次ESMO大会公布LAURA研究中国亚组数据分析的主要结果和发现是什么？将对临床诊疗产生何种影响？这种LAURA模式在日本患者中的开展情况如何，您认为临床诊疗中仍有哪些方面有待提升？

董晓荣教授

LAURA研究是一项全球性临床试验，共纳入216例患者，其中中国亚组作为重要组成部分，入组了40例患者。这40例患者按2:1的比例随机分配，其中27例为奥希替尼组，13例为安慰剂组。值得注意的是，所有患者的基线特征在两组间保持均衡，且与全球入组患者的特征基本一致[11]。

就研究的主要终点而言，现有的PFS数据显示了显著的治疗效果。安慰剂组的中位PFS为3.7个月，而奥希替尼组尚未达到。12个月PFS率在奥希替尼组和安慰剂组分别为80%和17%，24个月时则分别为71%和8%。这些数据表明了奥希替尼作为巩固治疗的显著优势[11]。

图2：两组患者随时间推移PFS率的变化

此外，我们还公布了独立评审委员会（BICR）评估和研究者评估的数据。两种评估方法的结果高度一致，均显示患者从奥希替尼巩固治疗中获得了明显的临床获益[11]。

在安全性方面，中国亚组的数据与全球数据保持一致，总体安全性良好。特别是对于我们密切关注的放射性肺炎等不良事件，两组的发生率与全球数据基本一致，未观察到其他不良事件发生率的增加[11]。

综上所述，中国亚组的数据在疗效和安全性方面均与全球数据保持高度一致。这一结果充分验证了LAURA研究治疗模式在全球范围内，包括中国在内的III期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性，无论是在获益程度还是不良反应方面都表现出良好的一致性。这为该治疗策略在中国患者中的应用提供了有力的支持。

陆舜教授

LAURA研究的结果为III期不可切除EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗建立了新的标准。研究结果公布后，全球主要的临床实践指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和ASCO指南，均在一个月内迅速做出了相应修订。这种快速反应主要归因于LAURA研究显示的显著临床获益，其整体PFS HR为0.16[6]。

多个国家和地区的监管部门，如美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE），已快速受理了相关的注册申请。据悉，中国即将进行现场核查，这是突破性治疗审评流程的一部分。预计在国内，该治疗方案可能在明年获得批准，届时将能更广泛地应用于临床实践。

这一研究成果将改变全球范围内，包括中国在内的III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的标准治疗策略，为这部分患者的长期生存带来了新的希望。正如加拿大多伦多总医院的Natasha Leighl博士在《新英格兰医学杂志》发表的LAURA研究评论中所言，该研究的结果使III期不可切除患者“接近治愈”（close to cure）[12]。这无疑是一个具有里程碑意义的进展。

研究开始时，约有半数患者在5.5到6个月内出现复发进展。而现在，LAURA研究的整体数据显示中位PFS达到了39.1个月[6]。这一结果表明，大部分患者可能实现长期疾病控制，甚至潜在治愈的可能性显著增加。这种治疗效果的改善将对III期不可切除EGFR突变NSCLC患者的预后产生深远影响，为这一领域的临床实践带来了革命性的变化。

Hidetoshi Hayashi教授

日本的临床实践与中国在非小细胞肺癌（NSCLC）的诊治方面存在诸多相似之处。基于当前的研究进展，预计奥希替尼有望在明年获得日本监管机构的批准，用于治疗III期NSCLC患者。

在日本的日常临床实践中，即使对于早期NSCLC患者，也会常规进行全面的分子检测，包括使用下一代测序（NGS）技术来检测EGFR突变、ALK重排、ROS1或RET突变等关键驱动基因改变。鉴于LAURA研究的积极结果，越来越多的医疗机构正在扩大EGFR突变检测的范围，以便在放化疗后为合适的患者提供奥希替尼作为巩固治疗。

然而，在实施这一治疗策略时，我们面临的一个重要挑战是如何准确区分放射性肺炎和奥希替尼引起的肺炎。这两种并发症在临床表现和影像学特征上可能存在重叠，因此许多呼吸科医生和肿瘤内科医生需要进一步提高对这两种肺部并发症的鉴别诊断能力。这不仅关系到患者的安全性，也直接影响到治疗的连续性和有效性。

因此，加强对放射性肺炎和药物相关性肺炎的鉴别诊断培训，制定相应的临床指南，将是未来临床实践中的一个重要焦点。这将有助于优化III期NSCLC患者的治疗管理，最大化奥希替尼巩固治疗的获益，同时最小化潜在的风险。

Q

“LAURA模式”有望成为EGFR突变III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的新标准。请谈谈对于未来“LAURA模式”的推广有怎样的期待和建议，以及对未来靶向治疗有哪些进一步探索的方向?

董晓荣教授

LAURA研究从美国临床肿瘤学会（ASCO）的口头报告到随后在《新英格兰医学杂志》上的同期发表，已经为III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式奠定了坚实的基础。值得注意的是，III期NSCLC的治疗目标是以治愈为导向，这与IV期以控制病情为主的治疗策略有本质区别。

在完成放化疗后，III期NSCLC患者的后续治疗需要更加精准化和个体化。我们需要根据患者的驱动基因状态来制定个体化的治疗方案：

1. 对于驱动基因阳性患者，特别是EGFR突变阳性患者，应采用第三代EGFR-TKI奥希替尼作为巩固治疗。

2. 对于其他患者，则采用PD-L1抑制剂的PACIFIC模式进行治疗。

目前，在III期不可切除NSCLC的治疗领域中，PACIFIC和LAURA这两种模式为我们提供了极其重要的治疗策略。这种基于分子分型的精准治疗模式自研究结果公布以来，已经开始在临床实践中得到广泛采纳。

我们预计奥希替尼将很快获得监管部门的批准。随着其在临床上的应用，将使更多的患者能够获得更为精细化和个体化的治疗。这种治疗策略的优化不仅有望提高III期不可切除NSCLC患者的治疗效果，还可能显著改善其长期预后。

这一进展标志着我们在NSCLC个体化治疗方面迈出了重要一步，也为未来进一步优化治疗策略提供了新的方向。

Hidetoshi Hayashi教授

对于EGFR突变阳性的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，基于LAURA研究的结果，我们计划在大多数情况下采用奥希替尼作为标准治疗方案。然而，临床实践中存在一些特殊人群，如高龄患者、体能状态不佳者，或者其他未被纳入LAURA研究的亚组。对于这些患者，我们目前缺乏足够的临床数据支持。

因此，我们认为有必要收集更多的真实世界数据（Real-World Data， RWD）。这些数据将有助于我们更全面地了解奥希替尼在III期EGFR突变NSCLC患者中的应用情况，特别是在那些未被纳入临床试验的特殊人群中。通过分析这些数据，我们可以：

1. 评估奥希替尼在不同亚组患者中的有效性和安全性。

2. 识别潜在的预测因素，以优化患者选择。

3. 制定更为个体化的剂量调整和副作用管理策略。

4. 了解奥希替尼与其他治疗模式的最佳序贯或联合策略。

这种基于真实世界数据的研究将补充随机对照试验的结果，为临床决策提供更全面的依据，最终有助于我们在III期EGFR突变NSCLC患者中更好地管理奥希替尼治疗，实现精准医疗的目标。

陆舜教授

首先，我要对所有参与LAURA研究的研究者和患者表示衷心的感谢。这项全球性研究的成功，尤其凸显了亚洲国家的重要贡献，因为EGFR突变在亚洲人群中的发生率较高。特别感谢来自中国、日本等亚洲国家的同事，如董教授和Hayashi Hidetoshi教授等。这项研究不仅展示了亚洲患者在非小细胞肺癌（NSCLC）研究中的重要性，也体现了亚洲专家与全球同行的成功合作，彰显了我们在肺癌领域进行高质量国际合作研究的能力。

其次，LAURA研究为III期不可切除EGFR突变阳性NSCLC患者建立了新的治疗标准。对于这类患者，在同步放化疗后使用奥希替尼作为巩固治疗已成为必要的治疗策略，因为它显著改善了患者的生存获益。

展望未来，我们有以下几个研究方向：

1. 远处转移控制：研究已证实奥希替尼在控制远处转移，尤其是中枢神经系统转移方面的优势。

2. 生物标志物研究：我们收集了相关样本，即将进行分析。这将有助于我们识别早期获益的患者群体，以及可能早期出现耐药或疾病进展的患者。

3. 循环肿瘤DNA（ctDNA）分析：通过ctDNA分析，我们可能发现一些共存突变，这可能为某些患者制定联合治疗策略提供依据。

总之，LAURA研究为III期不可切除EGFR突变阳性NSCLC患者建立了新的治疗标准，但这仅是研究的起点。正如PACIFIC研究为EGFR野生型患者开创了新的治疗模式，LAURA研究为EGFR突变患者提供了新的治疗范式。我们的最终目标是实现III期不可切除NSCLC患者的根治。

未来，我们将在LAURA研究的基础上，深入探索耐药机制、寻找新的生物标志物、研究联合治疗策略，以及开发其他创新疗法，以期进一步提高这类患者的治疗效果。这将是所有肺癌研究者的主要目标和努力方向。

小结

LAURA研究的最新结果为EGFR突变III期不可切除NSCLC患者的治疗带来了重大突破。奥希替尼作为巩固治疗显著延长了患者的PFS，特别是在控制CNS转移方面表现出色。中国亚组数据与全球数据高度一致，进一步验证了这一治疗策略在不同人群中的有效性和安全性。基于分子分型的个体化治疗方案的对临床事件的重要性毋庸置疑，未来研究应聚焦于生物标志物开发、耐药机制探索和联合治疗策略。LAURA研究不仅改变了III期EGFR突变NSCLC的治疗范式，也为实现患者长期生存甚至潜在治愈提供了新的希望。

调研小问题

专家简介

陆舜 教授

• 上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

• 主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴 ，教育部-上海市 生物医药临床研究与转化协同创新主任

• 上海交通大学医学院学术委员会委员

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会前任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长

• DIA中国区顾问委员会前任主席

• 国家药监局药审外聘专家

• 上海市医学会肿瘤学会前任主任委员

• 中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员

• 上海市医师协会肿瘤科分会会长

• ASCO 亚洲委员会前任委员，JSMO 国际委员会委员

• 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology 副主编，Lung Cancer 副主编，The Oncologist 杂志编委

• 上海市抗癌协会常务理事

• 中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员

• 作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目，肺癌专项和面上项目

• 中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”

董晓荣 教授

• 三级教授 主任医师 博士生导师

• 华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室 副主任

• 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科 主任

• 中国临床肿瘤学会 理事

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员

• 中国抗癌协会肺癌专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

• 湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员

• 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

Hidetoshi Hayashi 教授

• 大阪近畿大学医学部肿瘤内科教授

• JSMO董事会成员

• 日本文部科学省下一代癌症专业培训计划项目负责人

• JSMO医学专家认证委员会主席

• 日本文部科学省下一代癌症专业培训计划项目负责人

• JSMO医学专科认证委员会委员主席

• JSMO未来愿景委员会、奖项评选委员会、专科医师制度委员会成员

• 日本卫生劳动省健康科学委员会再生医学评估委员会成员

• 日本肺癌学会指南委员会助理成员

• 日本医学肿瘤学会头颈癌指导委员会助理成员

• JSMO年会胸部肿瘤计划委员会成员

• 《国际临床肿瘤学杂志》副主编

• 国际肺癌研究协会会员委员会成员

参考文献：

[1]Ahn JS, Ahn YC, Kim JH, et al. Multinational Randomized Phase III Trial With or Without Consolidation Chemotherapy Using Docetaxel and Cisplatin After Concurrent Chemoradiation in Inoperable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: KCSG-LU05-04. J Clin Oncol. 2015;33（24）:2660-2666. doi:10.1200/JCO.2014.60.0130

[2]Kato T, Casarini I, Cobo M, et al. Targeted treatment for unresectable EGFR mutation-positive stage III non-small cell lung cancer: Emerging evidence and future perspectives. Lung Cancer. 2024;187:107414. doi:10.1016/j.lungcan.2023.107414

[3]Naidoo J, Antonia S, Wu YL, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2023;18(5):657-663. doi:10.1016/j.jtho.2023.02.009

[4]黄丽,曹东东,欧阳伟炜,等. 抗EGFR或VEGF机制及在 EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的研究进展 [J]. 中华转移性肿瘤杂志,2024,07(03)：271-275.

[5]Wu YL, Tsuboi M, John T, et al. A plain language summary of results from the ADAURA study: osimertinib after surgery for patients who have early-stage EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Future Oncol. 2021;17(35):4827-4835. doi:10.2217/fon-2021-0752

[6]Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024;391(7):585-597. doi:10.1056/NEJMoa2402614

[7]Park SE, Noh JM, Kim YJ, et al. EGFR Mutation Is Associated with Short Progression-Free Survival in Patients with Stage III Non-squamous Cell Lung Cancer Treated with Concurrent Chemoradiotherapy. Cancer Res Treat. 2019;51(2):493-501. doi:10.4143/crt.2018.125

[8]Gelatti ACZ, Drilon A, Santini FC. Optimizing the sequencing of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2019;137:113-122. doi:10.1016/j.lungcan.2019.09.017

[9]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948. doi:10.1056/NEJMoa2306434

[10]Shun Lu, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in unresectable (UR) stg III EGFRm NSCLC: Analyses of CNS and distant progression from the phase III LAURA study. 2024 ESMO. Abstract 1241MO.

[11]Xiaorong Dong, et al. Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: LAURA China cohort analysis. 2024 ESMO. Abstract 1248P.

[12]Leighl NB. Osimertinib in Stage III EGFR-Mutated NSCLC - Game, Set, Match. N Engl J Med. 2024;391(7):652-654. doi:10.1056/NEJMe2406495

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