“愈见例量”｜注射用左亚叶酸/5-FU同时输注方案为LARC全程新辅助治疗注入新活力

前言

我国结直肠癌发病率和死亡率位居所有恶性肿瘤前列，是严重威胁我国人民健康的主要疾病之一。近年来，随着科学技术的飞速发展，结直肠癌诊治领域新技术、新药物不断涌现，使得结直肠癌的诊疗效果有了提高。其中，对于局部晚期直肠癌，全程新辅助治疗已被认为是优先选择。本文介绍一例局部进展期直肠癌（LARC）患者使用含左亚叶酸/5-FU同时输注方案全程新辅助治疗的过程，最终患者成功手术，实现CR，期待为临床实践带来启迪。

患者病例

基本情况

• 主诉：患者男性，60 岁，体表面积：2.0m²，因“大便习惯改变20天”于2022年11月16日入院。

• 现病史：患者入院前20天出现血便及大便次数增多，无腹胀、腹泻、腹痛，无肛门停止排气排便，无尿中带血。门诊医生拟以“直肠占位”收住院。

• 查体：全身浅表淋巴结未及肿大；直肠指检：距肛门约6cm处可及肿物，位于直肠后壁，大小4x6cm，不规则，呈菜花样改变；触之易出血，活动度差；指套可见陈旧性血迹。

辅助检查

• 实验室检查（2022年11月17日）：
  ➤ 血常规：血红蛋白113g/L（130-175g/L）。
  ➤ 粪便隐血（+），尿常规（-）。
  ➤ 肿瘤标记物：癌胚抗原 12.59↑ng/mL（0.0-5.0ng/ml），余（-）。

• 肠镜（2022年11月17日）：距肛门6cm可见增殖性病变，累及肠腔 4/5 周，表面糜烂，质地脆，活检易出血 。

图1：肠镜检查（2022年11月17日）

• 影像检查：胸腹盆腔CT增强检查（2022年11月17日），未见远处转移征象；盆腔MRI检查（2022年11月20日），肿瘤环4/5周浸润，位于（2点-12点位，逆时针钟表位）肿瘤T分期T3d，MRF+，EMVI-。

图2：胸腹盆腔CT增强检查（2022年11月17日）

图3：盆腔MRI检查（2022年11月20日）

• 病理检查：肠镜病理示（2022年11月22日），高-中分化直肠腺癌。

图4：肠镜病理（2022年11月22日）

临床诊断

• 直肠高-中分化腺癌cTNM：T3dN2M0，IIIB期，MRF(+)，腹膜反折（-），EMVI（-），MSS型。

• 属于局部晚期直肠癌。

• 危险分层评估：高危险层级（cT3cd或cT4、cN2、与MRF的距离<1mm）。

治疗经过

• 新辅助治疗：
  ➤ 患者诊断为直肠高-中分化腺癌IIIB期（cT3dN2aM0，MRF+，MSS型），PS 0分。经MDT讨论后（2022年11月23日）建议先行全程新辅助治疗，采用巩固化疗的新辅助治疗模式，治疗后复查影像，评估手术时机。
  ➤ 2022年11月27日行同步放化疗：IMRT+奥沙利铂170mg + 5-FU 0.8g iv + 5-FU civ 2.0 g 23h d1,d2 +左亚叶酸钠400mg ivgtt，14d一周期*2周期。
  ➤ 2023年1月17日、2023年2月2日、2023年2月16日行奥沙利铂170mg + 5-FU 0.8g iv + 5-FU civ 2.0 g 23h d1,d2 +左亚叶酸钠400mg ivgtt，14d一周期*3周期。
  

• 新辅助治疗后疗效评估

  ➤ 临床症状：患者精神状态佳，大便次数恢复正常，血便消失，体重增加。
  ➤ 实验室检查：贫血已纠正，癌胚抗原数值回落至正常。
  ➤ 影像评估：肿瘤实现降级：cT3dN2M0降至yT3aN0M0；肿瘤退缩评分：mrTRG 3。

图5：新辅助治疗前后影像学变化

• 手术治疗

  ➤ 新辅助治疗后肿瘤退缩明显，经MDT讨论后（2023年3月18日）行手术治疗。2023年3月20日在全麻下行“腹腔镜下直肠前切除术（Dixon）+预防性横结肠造口术”。术中探查见肝脏正常大小，色泽正常，表面光滑，边缘锐，表面未见明显可疑结节及占位。腹腔无明显粘连，肠系膜和网膜、小肠表面未见转移结节。右半结肠、横结肠左半和降结肠、乙状结肠未及明显肿块。手术顺利，麻醉满意，患者清醒后安返病房 。

• 术后疗效评估

  ➤ 残余肿瘤明显消退，但多于单个癌细胞或罕见小片癌细胞（部分反应，2级）。
  

• 术后治疗
  ➤ 经MDT讨论（2023年4月18日），术后选择卡培他滨单药治疗。2023年4月至2023年9月行术后辅助化疗 Cap 1000mg/m² bid d1-14,21d一周期*6。

  ➤ 2023年10 月胸腹盆增强CT及上腹部、盆腔MRI平扫+增强扫描未见局部复发及远处转移征象。2023年10月肠镜检查未见局部复发。

  ➤ 目前疗效评估为CR。

图6 术后影像学检查

病例小结

患者诊断为直肠高-中分化腺癌IIIB期（cT3dN2aM0，MRF+，MSS型）。确定属于高危局部晚期直肠癌。经胃肠道MDT会诊后决定先行全程新辅助治疗，采用巩固化疗的新辅助治疗模式。先行同步放化疗2个周期（IMRT+奥沙利铂170mg + 5-FU 0.8g iv + 5-FU civ 2.0 g 23h d1,d2 +左亚叶酸钠400mg ivgtt，14d一周期*2周期），随后行化疗巩固治疗3个周期（奥沙利铂170mg + 5-FU 0.8g iv + 5-FU civ 2.0 g 23h d1,d2 +左亚叶酸钠400mg ivgtt，14d一周期*3周期）。新辅助治疗后肿瘤退缩明显，随后顺利进行手术治疗。术后经MDT讨论行卡培他滨单药辅助化疗6周期。目前疗效评估为CR，未见局部复发。

总结与思考

目前，新辅助治疗+直肠癌根治术+辅助治疗被视为LARC患者的标准治疗方法。然而，直肠癌新辅助治疗虽然降低了局部复发率，但远处转移发生率与远期生存率等并未得到显著改善¹。因此，全程新辅助治疗被提出并应用于临床。全程新辅助治疗是指在术前患者体力较好时完成所有化疗和放疗。以期达到消除肿瘤微转移灶，同时提高患者治疗依从性等。在同步放化疗的基础上，放化疗前加入化疗即为诱导化疗，放化疗后加入化疗即为巩固化疗。近年来，全程新辅助治疗策略的出现不仅降低了肿瘤复发转移率，也增加了保留器官及其功能的机会¹,²。几项随机对照结果也证实，与传统新辅助放化疗相比，全程新辅助治疗可在显著提高病理完全缓解（pCR）率的同时，减少远处转移，并成功实现肿瘤降期改善患者预后¹,³。

目前，全程新辅助治疗已成为LARC患者的主流治疗手段，并被国内外指南一致推荐⁴,⁵。特别对于MSS型高危LARC患者，当以器官保留为治疗目标时，可选择新辅助放化疗+巩固化疗+手术治疗的方案⁴,⁵。此外，巩固化疗的疗程推荐12~16周⁴。CAO/ARO/AIO-12研究中患者新辅助放化疗后序贯了3个周期的FOLFOX巩固化疗²，OPRA研究中患者同步放化疗后接受了5~8个周期的巩固化疗，且该研究表明进行全程新辅助治疗的直肠癌患者中，在考虑保留肛门的观察&等待（W&W）策略时约一半患者可以实现器官保留，并不影响其生存获益²。本例患者为MSS型，高危的直肠高-中分化腺癌IIIB期，遂给予全程新辅助治疗，采用新辅助放化疗+巩固治疗的模式。先行同步放化疗（IMRT+奥沙利铂170mg + 5-FU 0.8g iv + 5-FU civ 2.0 g 23h d1,d2 +左亚叶酸钠400mg ivgtt，14d一周期*2周期）2个周期，随后行巩固化疗3个周期（奥沙利铂170mg + 5-FU 0.8g iv + 5-FU civ 2.0 g 23h d1,d2 +左亚叶酸钠400mg ivgtt，14d一周期*3周期）。此外，关于LARC患者是否需要进行辅助化疗目前仍存在争议。《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》建议接受术前新辅助放化疗的患者应接受术后辅助化疗，对于接受新辅助放化疗后，术后病理分期≤ypⅡ期的患者，与患者充分沟通后，可考虑氟尿嘧啶类单药辅助化疗。基于此，本例患者随后接受了卡培他滨辅助治疗。

近年来，LARC患者实施同步放化疗的首选药物为5-FU或卡培他滨，与单纯放疗相配合，可显著增强放疗敏感性，降低临床分期和局部复发率³。亚叶酸（LV）/5-氟尿嘧啶（FU）的联合应用是结直肠癌治疗过程中的经典方案。本例患者全程新辅助治疗中使用左亚叶酸/5-FU同时输注方案，临床研究显示，与左亚叶酸序贯给药相比，左亚叶酸/5-FU同时持续输注可以显著延长患者中位无进展生存期（PFS） 7.5个月（20.3个月 vs 12.8个月，p=0.001），降低疾病进展风险50%；延长中位总生存期（OS）4.3个月（37.7个月 vs 33.4个月，p=0.0151），降低死亡风险40%⁶。左亚叶酸/5-FU同时输注方案可进一步提升结直肠癌患者的生存获益，更为LARC患者的全程新辅助治疗注入新的活力，或可成为结直肠癌患者更新更优的武器。

在不断推进的医学研究和技术创新背景下，我们有理由相信，这些新型治疗手段将进一步改善患者的预后。期待未来左亚叶酸/5-FU同时输注的全程新辅助治疗方案能够在更大范围内被推广和使用，让更多结直肠癌患者享有更长的生命和更好的生活质量。

专家简介

苏翔宇 教授

• 东南大学附属中大医院肿瘤科副主任医师，东南大学硕士研究生导师

• 中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会老年肿瘤营养、营养科普协作组委员

• 中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员

• 中国老年医学肿瘤康复分会（CSGOR）青年委员

• 江苏省肿瘤防治联盟第二届肠癌、食管癌专委会常委

• 江苏省整合医学研究会中西医结合肿瘤治疗专业委员会常委

• 江苏省抗癌协会肉瘤、恶性黑色素瘤专业委员会委员

• 江苏省癌症医学联盟委员

• iHope江苏学院特聘讲者

• 南京老年医学学会第一届理事会理事

• 南京市医学会肿瘤学分会青年委员

• 北京癌症防治学会食管癌专委会青年委员

• 主持省市课题共四项，第一及通讯作者发表论文20余篇，其中SCI收录10余篇。曾在AACR、CSCO、ICC会议壁报交流。获得2项江苏省医学科技奖。

参考文献

1. 王晔，等. LARC全程新辅助治疗临床应用进展. 中国实用外科杂志,2023,43(4):461-464..

2. 吴泽华,等. 基于器官保留的局部进展期结直肠癌新辅助治疗研究进展. 中华胃肠外科杂志, 2024, 27(4): 416-423.

3. 冯波，等. LARC全程新辅助治疗的发展与挑战. 中国实用外科杂志,2024,44(7):744-751.

4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社，2024.

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Rectal Cancer（ Version 1.2024）.

6. Passardi A, et al. Prospective Observational Study Comparing Calcium and Sodium Levofolinate in Combination with 5-Fluorouracil in the FOLFIRI Regimen. Oncologist. 2021;26(8):e1314-e1319.

编辑：Ruth

审校：Robert

排版：Yian

执行：Uni

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