疱疹EB病毒：伴随我们一生的“人人病毒”

在我们生活中，流感病毒（Influenza virus）、艾滋病病毒（HIV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）、乙肝病毒（Hepatitis B Virus）、登革热病毒（Dengue virus）和疱疹病毒（Herpesvirus）都很常见。这些病毒与人类息息相关，而有一种病毒一旦感染，就可能伴随我们一生：它就是人类疱疹病毒4型，即EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）。

EB病毒为什么要纠缠我们一辈子？

EB病毒对我们“一见钟情”，一旦感染，就很难彻底清除。它们能够长期潜伏在淋巴细胞内，当我们的免疫功能低下时，EB病毒可能会被激活并再次引起感染。低调的EB病毒几乎感染了全球95%的人类，因此被戏称为“人人病毒”。 研究表明，EB病毒与全球约1%的肿瘤发病相关，近年来的研究显示它与口腔腺体肿瘤、胸腺瘤、器官移植后肿瘤以及艾滋病患者所患的B淋巴细胞瘤等有密切联系。什么是EB病毒？EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），属于疱疹病毒科γ疱疹病毒亚科，是一种双链DNA病毒。EB是传染性单核细胞增多症的主要病原体，最常见的EBV相关淋巴增殖性疾病是B细胞淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）、非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL），包括伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma，BL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）。由于EBV感染引起的人类癌症名单仍在不断延长，世界卫生组织(WHO)于1997年将EBV归类为肿瘤病毒。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）发现过程：

• 1961年：早期研究

1961年，英国病理学家丹尼斯·伯克特（Denis Burkitt）在非洲进行了一项关于一种新型儿童淋巴瘤的研究。伯克特观察到这种淋巴瘤在非洲热带地区的儿童中发病率很高，并提出了这种疾病可能与某种传染因子有关的假设。

• 1964年：病毒的分离与命名

伯克特将淋巴瘤组织样本送往伦敦大学病理研究中心进行进一步研究。由病理学家迈克尔·安东尼·爱泼斯坦（Michael Anthony Epstein）和伊冯·巴尔（Yvonne Barr）领导的团队在这些样本中发现了一种新的病毒。通过电子显微镜，研究团队观察到了这种病毒颗粒，并将其命名为“Epstein-Barr病毒”（EB病毒）。

• 1968年：与传染性单核细胞增多症的关联

1968年，研究人员进一步发现EB病毒与传染性单核细胞增多症（Infectious Mononucleosis）之间的关联。美国微生物学家艾尔·奈尔（Al Neel）和他的团队在患有传染性单核细胞增多症的患者体内检测到了EB病毒抗体，从而确认了这种病毒的致病性。 目前尚缺乏对EBV感染疗效明确的抗病毒药物，一线药物阿昔洛韦在使用期间虽可以减少EBV从咽部排毒，但并不能改善传染性单核细胞增多症的症状，对免疫缺陷患者中的EBV淋巴瘤治疗无效。疫苗是预防EBV感染的最有效方法，但我国研制的基因重组疫苗仍在观察中。EB病毒结构 EB病毒的形态与其他疱疹病毒相似。成熟的EBV呈球形，尺寸在120-180nm之间，具有约184,000个碱基对，共85个基因，编码约100种蛋白。基本结构可分为类核、核衣壳和包膜3部分，中心类核为直径45nm的致密物，主要含双股线性DNA，其长度随不同毒株而异。类核外的衣壳为20面体立体对称，由162个壳微粒组成。核衣壳被一层含多种蛋白的被膜包绕，外面又围绕了一层缀以病毒糖蛋白的外脂质膜，其上有病毒编码的膜糖蛋白、识别淋巴细胞上的EB病毒受体，能够参与细胞融合。

Figure 1. Structure of Epstein-Barr virus (EBV) and Schematic of B-cell infection. Created with BioRender.com

感染机制

Epstein-Barr 病毒 (EBV) 是第一个被确认与癌症发病机制相关的人类病毒。为了保持病毒基因组的完整性并“摆脱”宿主免疫系统的控制，在潜伏感染阶段，EBV表现出多种基因的表达，包括六种核抗原、三种潜伏膜蛋白、两个短非编码 RNA 和 BamHI-A 向右转录本。这些潜伏基因的不同表达模式决定了特定恶性肿瘤发病机制中不同类型潜伏期的发生。EB 病毒最重要的特征之一是它能够感染各种细胞类型以及随之而来的各种疾病。研究表明，在人类中，EBV 感染可能导致癌症的发生，包括源自造血细胞的癌症。尽管已有T细胞和上皮细胞感染的病例记录，但EBV的特点主要是对B淋巴细胞的趋向性，在某些条件下其感染可能导致转化为B细胞淋巴瘤。

Figure 2. Function of Latent EBV Antigens and Lymphomas Developing as a Consequenceof Their Action

病毒包膜蛋白gp350结合在b细胞表面的CD21受体(也称为CR2、补体C3d受体（EBV受体）)。然后，蛋白gp42与细胞的HLA II类分子相互作用，与宿主膜融合而进入其内增殖，并使B淋巴细胞形成有EB核抗原(EBNA)、衣壳抗原阳性的B细胞。EBNA阳性的B细胞不断增殖，形成本病早期出现的异形淋巴细胞。感染的B细胞产生新的抗原物质，即淋巴细胞识别膜抗原(1ymphocyte detected membranee antigen LYDMA)，可被细胞毒性T细胞(Tc)识别。

复制周期主要蛋白

EB病毒在增殖期间复制蛋白被分成即刻早期、早期和晚期蛋白，其中许多蛋白与其他疱疹病毒蛋白具有同源性。即刻早期蛋白能调控其他病毒基因表达；早期蛋白跟EB的DNA的复制相关。晚期蛋白是病毒颗粒的结构成分，包括病毒衣壳抗原(VCA)和病毒糖蛋白。 目前所测EB病毒抗体，主要有针对病毒的衣壳抗原（CA）、早期抗原（EA）和核抗原（EBNA）。EB病毒抗体测定：人体受EBV感染后，可以产生膜壳抗体、抗膜抗体、早期抗体、中和抗体、补体结合抗体、病毒相关核抗体等。AntibodySystem提供EB病毒研究相关产品，涵盖病毒蛋白、中和抗体及检测试剂盒。

参考文献 [1]Cohen JI. Epstein-Barr virus vaccines. Clin Transl Immunology. 2015;4（1） [2]Srivastava G, Ka-Fai To K. Epstein-Barr virus-associated lymphomas. Cancer Lett. 2018;419:168-181. [3]Dolcetti R, Masucci MG. Epstein-Barr virus: induction and control of cell transformation. J Cell Physiol. 2003;196(2):207-218.

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