隐匿性感染性心内膜炎1例

【第四届检验与临床（心血管疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者 |魏启美1， 刘婷婷2

单位 | 武汉亚洲心脏病医院1.检验科;2.心外科ICU

汇报人 | 魏启美，谌畅

前言

男性患者，57岁，主因“间断胸闷、气短5月，再发加重10天余”入院。10年前开始活动时出现胸闷、气短，于当地医院诊断主动脉瓣重度狭窄，药物治疗后好转出院（药物不详）。

近10天患者再发上述症状，性质部位同前，夜间不能平卧且伴下肢水肿，就诊于当地医院诊断主动脉瓣重度狭窄伴关闭不全和肝肾功能不全。予以利尿、控制心室率等治疗未见好转，为求进一步治疗2024年1月6日来我院就诊，以慢性心功能不全和心脏瓣膜病收入院。

入院后完善检查，冠状动脉CT血管造影（CTA）示主动脉粥样硬化，主动脉瓣二瓣化畸形并瓣叶明显增厚、钙化，主动脉瓣二尖瓣纤维连接处破溃、假性动脉瘤形成，病因考虑感染性所致可能。初步怀疑感染性心内膜炎，但心脏超声未见赘生物。

积极完善血培养检查，拟行二尖瓣瓣环成形、主动脉瓣置换和冠脉移植术。根据病原体筛查和组织病理结果排查感染性心内膜炎。

案例经过

如前所述，患者入院体格检查：慢病面容，巩膜黄染，两肺低湿罗音，上腹膨隆，肝肋下3cm，主动脉瓣第一听诊区可闻及3/6级收缩期杂音，双下肢中度水肿，其余未见明显异常。

入院心脏超声结果显示主动脉瓣增厚、回声增强，明显钙化，舒张期左室流出道侧可见重度反流信号，左房扩大、左室扩大、右房扩大、右室不大，二、三尖瓣回声正常，收缩期左房侧可见轻度反流信号，右房侧可见中至重度反流，室间隔肥厚、左室壁增厚。CTA结果提示主动脉瓣感染性病变可能。

入院后完善血、生化常规、心肌损伤标志物、血培养等相关检查，结果显示：肝肾功能异常，血小板减低，炎性标志物显著升高，心肌损伤标志物肌钙蛋白I和NT-proBNP升高，送检4瓶血培养其中1瓶检出人葡萄球菌，临床怀疑感染性心内膜炎可能，慢性肝炎原因待查。

经保肝、护肾、同时给予降压、纠正心功能治疗后于1月19日行主动脉瓣和升主动脉置换和冠脉移植术（Bentall手术）、二尖瓣瓣环成形术。术中切除主动脉瓣，清除钙化，送检瓣膜及主动脉壁组织病理检查。

术后炎症反应重，临床送检血液病原微生物核酸纳米孔靶向测序（NTS），结果检出贝氏柯克斯体（序列数5条）。考虑到该病原体可致感染性心内膜炎，进一步完善：1、复查血NTS；2、贝氏柯克斯体血清抗体检测；3、主动脉瓣膜组织病检及贝氏柯克斯体核酸检测。

结果回报如下，复查血NTS检出贝氏柯克斯体（序列数45条），贝氏柯克斯体I相抗体IgM和IgG呈阳性，贝氏柯克斯体II相抗体IgG呈阳性。

主动脉瓣膜病理诊断为急性感染性心内膜炎：送检瓣膜组织经HE染色见局部心内膜面破溃，破溃处可见血栓性赘生物和炎性肉芽组织，其中可见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨细胞浸润，革兰氏染色未见阳性菌落。其次，主动脉瓣膜组织送检贝氏柯克斯体核酸检测结果为阳性。

综合患者瓣膜组织病理检查和相关实验室检查结果，根据2023年Duke-国际心血管传染病学会感染性心内膜炎标准诊断为Q热心内膜炎。

临床启动抗Q热治疗，多西环素100mg bid。患者于2024年2月2日带药出院，遵医嘱继续口服多西环素100mg bid，羟氯喹200mg tid。患者出院1月后再次门诊复查，肝功能检查正常，送检血NTS检查结果未检出贝氏柯克斯体。

检验案例分析

（一）入院常规检验结果主要表现为心肝肾功能异常、血小板减低、高炎反应状态：血小板（PLT）57×109/L↓，超敏C反应蛋白（hsCRP）27.5mg/L↑，降钙素原（PCT）1.57ng/mL↑，白细胞介素-6（IL-6）640pg/mL↑，丙氨酸氨基转移酶（ALT）644.7U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）1381.4 U/L↑，血清总胆红素（TBIL）53.8μmol/L↑，血肌酐（Cr）289μmol/L↑，NT-proBNP 46864pg/mL↑，高敏肌钙蛋白I（hscTnI）2.401 ng/mL↑。血培养单瓶检出人葡萄球菌（凝固酶阴性），考虑污染可能性大。

术后监测，炎性反应重，IL-6 2019 pg/mL，PCT 7.6 ng/mL，立即送检临床立即送检痰培养和血NTS。痰培养结果为正常口腔菌群，血NTS检出贝氏柯克斯体（序列数5条）图1。

图1 血液病原微生物核酸纳米孔靶向测序（NTS）结果

（二）为明确诊断，继续完善检查结果如下。

1、复查血NTS检出贝氏柯克斯体（序列数45条），（图2a）；贝氏柯克斯体I相抗体IgM和IgG呈阳性，贝氏柯克斯体II相抗体IgG呈阳性。（图2b）。

图2a 血液病原微生物核酸纳米孔靶向测序（NTS）复测结果

图2b 贝氏柯克斯体血清抗体结果

2、术中送检主动脉瓣膜组织病理检查：经HE染色见局部心内膜面破溃，破溃处可见血栓性赘生物和炎性肉芽组织，其中可见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、巨细胞浸润，革兰氏染色未见阳性菌落。（图3a和3b）。主动脉瓣膜组织送检贝氏柯克斯体核酸检测结果为阳性（图4）。

图3a 主动脉瓣膜及主动脉壁组织

图3b HE染色10*40

图4 主动脉瓣膜组织贝氏柯克斯体核酸检测结果

（三）综合上述结果，根据2023年Duke标准诊断为Q热心内膜炎。

如今病原体测序在临床上应用广泛，纳米孔靶向测序NTS采用特异靶点进行重点检测，受宿主、外界环境干扰小，有效数据多、测序时间短，适合感染性疾病的快速筛查。

该患者首次血NTS报告检出5条序列的贝氏柯克斯体，我们查阅患者病历并积极与临床沟通，提示临床该菌可导致慢性肝炎和感染性心内膜炎，即使检出序列数少，也应引起重视。

术前临床怀疑感染性心内膜炎可能，但术中瓣膜未见明显赘生物。因此检验查房建议：1、该病原体可致感染性心内膜炎，建议查血贝氏柯克斯体抗体并复查血NTS；2、追踪瓣膜病理结果，若以上血清学结果阳性，进一步加查瓣膜贝氏柯克斯体PCR。结果均获得阳性结果，对明确诊断和目标治疗有着重要意义。

患者出院后一个月复查时，我们对其再次复测了血NTS，结果未检出贝氏柯克斯体（图5），其肝功能也恢复正常。嘱患者间隔6个月检查一次IgG抗体，继续随访。

图5 血液病原微生物核酸纳米孔靶向测序（NTS）复查结果

临床案例分析

（一）该例感染性心内膜炎极为隐匿。询问病史，患者否认近期发热史和牛羊接触史，入院查血小板减低，肝功能差，病毒性肝炎筛查阴性，分析可能与慢性Q热相关。心脏超声未见赘生物，但CTA结果（图6）提示主动脉瓣二瓣化畸形并瓣叶明显增厚、钙化，主动脉瓣二尖瓣纤维连接处破溃、假性动脉瘤形成，病因考虑感染性所致可能。

图6 冠状动脉CT血管造影（CTA）结果，病变部位如箭头所示

期间送检血培养检出人葡萄球菌，怀疑感染性心内膜炎可能，临床经验性选择达托霉素抗感染治疗。术中见升主动脉瘤样扩张，主动脉根部粘连严重，主动脉瓣及瓣环显著钙化，未见明显赘生物。

最终结合病理诊断感染性心内膜炎，推测其病理形成过程是瓣膜的感染性心内膜炎累及主动脉根部且破裂，主动脉根部流出来的血液（CT表现瘤样的高密度）周围被脓液（CT低密度）包裹。

后经分析，考虑血培养为污染，立即停用达托霉素，改用多西环素抗Q热治疗。该例感染性心内膜炎未见赘生物，仅表现为瓣膜显著钙化，较为罕见，可能是该病原体致病特征，为今后诊断非典型病原体感染性心内膜炎积累了很好的经验。

（二）血NTS检查在该例感染心内膜炎明确诊断中起着重要作用，首先由血NTS检出Q热病原体，即使序列数很少，但引起实验室和临床高度重视，加查一系列辅助检查，得以明确诊断。

由此可见，实验室和临床对于病原体测序分析报告的解读极为重要，不可想当然的认为检出序列数少就是污染，需要结合临床来分析是否为致病菌。

知识拓展

贝氏柯克斯体是一种严格的胞内革兰氏阴性细菌，在受感染宿主的单核细胞和巨噬细胞中繁殖。主要宿主是牛、绵羊和山羊、家养哺乳动物。人类传播最常见的原因是吸入了含细菌的气溶胶。

贝氏柯克斯体引起的疾病称为Q热，分为急性Q热和慢性Q热[1]。急性Q热通常是自限性的，表现为一种流感样疾病，可伴有不同程度的肺炎和肝炎[2]，而儿童Q热多为无症状感染。慢性Q热主要表现为慢性肝炎和感染性心内膜炎（IE），IE占慢性Q热的60%-70%，通常发生在有心脏基础疾病的人中[3]。

患者通常没有发热，且没有或很小的赘生物。从发病到确诊平均12个月，这种延迟导致了相当大的发病率。有研究表明[4]，Q热心内膜炎患者瓣膜受累和人工心脏材料感染的频率为受累最多的是主动脉瓣(60%)，其次是二尖瓣(39%)、主动脉和二尖瓣同时受累(10%)、三尖瓣(4%)和肺动脉瓣(2%)。

心内膜炎患者中，组织学分析特征显示明显的纤维化、钙化、轻微的炎症和血管形成，以及较少出现赘生物。我们报道的该例患者基本符合这一特征。

治疗方面：急性感染的治疗，大部分急性Q热可自愈。急性Q热的最佳治疗方案是口服多西环素100 mgbid，疗程14天[5]。在对多西环素耐药或者不耐受的情况下可选择甲氧苄啶磺胺甲噁唑和莫西沙星。

慢性感染的治疗，热病——桑福德抗微生物治疗指南推荐是多西环素100mg bid联合羟氯喹200mg tid，天然瓣膜性心内膜炎者需用药18个月，人工瓣膜心内膜炎者需用药24个月。

建议间隔6个月检查一次IgG抗体，当抗体水平下降4倍意味着治疗完成。羟基氯喹可增加多西环素的抗菌作用，在患者不能耐受或存在用药禁忌时可选择环丙沙星或利福平作为替代。

案例总结

本例患者以“心脏瓣膜病”入院，CTA检查报告主动脉瓣二瓣化畸形并瓣叶明显增厚、钙化、假性动脉瘤形成，病因考虑感染性所致可能。临床怀疑感染性心内膜炎可能，但心脏超声未见赘生物。

术中见升主动脉瘤样扩张，主动脉根部粘连严重，主动脉瓣及瓣环显著钙化，未见赘生物。似乎不支持感染性心内膜炎诊断，但术后送检血NTS检出贝氏柯克斯体，此检查为打开最终诊断的导火索。

实验室和临床充分沟通，寻找Q热心内膜炎的证据，层层推进，结合病理结果最终明确诊断和目标治疗。出院后一个月复查来看，恢复良好，继续随访。

据统计培养阴性的感染性心内膜炎约占10%~20%，ESC建议所有培养阴性的感染性心内膜炎均应通过血清学、PCR、测序等手段来进一步检测。

本案例启示我们，实验室结果解读不可脱离临床，特别是当下开展火热的病原体测序相关检查，检验人员应谨小慎微，遇到特殊结果需主动与临床沟通，方能发挥检验最大的价值。

专家点评

主动脉二瓣化畸形且二叶连接处破溃导致主动脉瓣狭窄及关闭不全并非少见病变。本病例患者无发烧，炎症相关标志物如hsCRP，IL-6较高，但PCT不高，且血培养一瓶阳性已考虑污染所致。但检验工作者发现该患者血小板较低，且术后IL-6、PCT仍大幅度升高（当然手术创伤也会引起其升高），手术切除瓣膜组织赘生物不明显情况下，建议临床立即送检痰培养和血NTS。

在血NTS检出贝氏柯克斯体（序列数5条）后，立即与临床、病理科联系送检瓣膜病变处组织进行贝氏柯克斯体核酸检测，术后组织与血液两者皆为贝氏柯克斯体阳性。

临床根据检验结果立即启动抗Q热治疗，使用非常规应用的抗生素多西环素，患者预后良好。同时检验科老师并未松口气，仍然建议患者坚持正规抗生素治疗疗程，且建议间隔6个月检查一次IgG抗体，当抗体水平下降4倍意味着治疗完成。

这些举措体现出检验老师专业能力的全面及工作态度认真和服务临床的态度，关键是这位患者是幸运的，如果没有发现病因且进行彻底的治疗，术后有可能会继续复发。

参考文献

[1] Raoult D, Marrie T, Mege J. Natural history and pathophysiology of Q fever [J]. The Lancet Infectious diseases, 2005, 5(4): 219-26.

[2] Eldin C, Mélenotte C, Mediannikov O, et al. From Q Fever to Coxiella burnetii Infection: a Paradigm Change [J]. Clinical microbiology reviews, 2017, 30(1): 115-90.

[3] Raoult D, Marrie T. Q fever [J]. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 1995, 20(3): 489-95; quiz 96.

[4] Jaltotage B, Ali U, Dorai-Raj A, et al. Q Fever Endocarditis: A Review of Local and all Reported Cases in the Literature [J]. Heart, lung & circulation, 2021, 30(10): 1509-15.

[5] Hartzell J D, Wood-Morris R N, Martinez L J, et al. Q fever: epidemiology, diagnosis, and treatment [J]. Mayo Clinic proceedings, 2008, 83(5): 574-9.

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编辑：李玲 审校：陈雪礼