三位GLP-1研究先驱获2024年拉斯克奖，他们彻底了...

界面新闻记者 | 唐卓雅
界面新闻编辑 | 谢欣

9月19日，素有诺贝尔奖“风向标”之称的生物医学领域奖项——拉斯克奖（The Lasker Awards）揭晓。

今年，拉斯克奖共计设置了三个奖项：基础医学研究奖、公共服务奖、临床医学研究奖。其中，基础医学研究奖授予了来自美国德克萨斯大学西南医学中心的华裔教授陈志坚，以表彰他发现“感知外来和自身DNA的cGAS酶，解开DNA如何刺激免疫和炎症反应的谜团”。cGAS是哺乳动物对抗微生物入侵者的主要机制的基础，并能促进抗肿瘤免疫。这种酶为多种人类疾病提供了药物靶点，它产生的信号分子有望对抗传染病和癌症。

公共服务奖授予了来自南非艾滋病研究项目中心和美国哥伦比亚大学的萨利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Quarraisha Abdool Karim）、夸列拉沙·阿卜杜勒·卡里姆（Salim S. Abdool Karim），表彰其阐明了异性恋HIV（艾滋病）传播的主要驱动因素，并介绍了预防和治疗HIV的救命方法。

而临床医学研究奖授予了三位科学家， 分别是来自麻省总医院的乔尔·哈本纳 （Joel Habener）、洛克菲勒大学的斯韦特兰娜·莫伊索夫 （Svetlana Mojsov）和诺和诺德的罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），表彰她们发现并开发了GLP-1药物，彻底改变了肥胖症的治疗方法。三人中，哈本纳和莫伊索夫发现了GLP-1的生理活性形式，克努森则将其转化为促进减肥的药物。

拉斯克奖颁奖语提到，全球有近9亿成年人患有肥胖症。体重过重是多种危及生命的疾病的根源。肥胖通常被视为意志力的失败，但对许多人来说，节食和锻炼并不能治愈肥胖问题。从历史上看，制造安全有效的减肥药物的尝试都失败了。哈本纳、莫伊索夫和克努森开创了体重管理的新时代，其中基于GLP-1的药物有望极大地改善健康。

在此之前，2023年，世界级权威期刊《科学》也授予GLP-1药物年度科学突破冠军奖。主编赫伯特·霍尔顿·索普（Herbert Holden Thorp）曾发布社论称，GLP-1药物的开发有助于人们就肥胖问题展开讨论。过去，人们将肥胖归结于意志薄弱的结果，而目前证据表明，导致体重增加的是生物化学相关因素，而非个人意志可以掌控。

在GLP-1药物出现之前，也有多款减肥药获批上市，但是却因严重的副作用受到严格监管。GLP-1药物的出现为治疗肥胖这种疾病提供了新的可能性。

相比起很多药物长达百年的探索历程，GLP-1药物的研发过程并不算长，从发现GLP-1到最终成药历经四十余年，但其中过程却并非一帆风顺。

20世纪70年代中期，内分泌学家哈贝纳建立实验室研究糖尿病疗法，在鮟鱇鱼身上分离编码胰高血糖素的基因时，发现鱼胰高血糖素基因编码了一种含有胰高血糖素的前体蛋白，此外还有一种类似于胰高血糖素的第二种肽（后被命名为GLP-1）。随后，在人类和其他哺乳动物身上也得到了类似的结果。

1983 年，莫伊索夫调到麻省总医院担任肽合成设施主任，她同样对GLP-1产生兴趣，并且与哈贝纳进行合作。1986年，莫伊索夫进行一系列实验后，与哈贝纳共同发表论文，论述GLP-1(7-37)存在于自然界中，尤其是在肠道中。这一发现具有里程碑意义。

1987年，二人又合作发表论文介绍，少量纯GLP-1 (7-37)可刺激大鼠胰腺分离后分泌胰岛素，即使从体内移除，胰腺仍会继续发挥作用。这些观察结果表明，GLP-1(7-37)（以下称为 GLP-1）是生理相关肽。随后，莫杰索夫和哈贝纳开始进行人体研究，确定GLP-1能促进胰岛素释放并降低血液循环中的血糖水平。

也就是说，GLP-1有可能制成糖尿病新药。这一发现吸引了包括诺和诺德、阿斯利康、礼来和葛兰素史克在内的多家公司。

几年后，克努森开始负责诺和诺德公司的GLP-1治疗研发。一项研究引起了她的注意。1996年，斯蒂芬·布鲁姆（伦敦汉默史密斯医院）将GLP-1注射到老鼠的大脑中，老鼠的食物摄入量急剧下降。布鲁姆提出，这种肽会发出饱腹信号。这意味着，GLP-1不仅有可能治疗糖尿病，也有可能对抗肥胖。

但是，GLP-1成药必须攻克一个难题：在人体中，GLP-1进入血液后就会被一种名为二肽基肽酶4 (DPP-4) 的酶分解，肾脏会清除剩余部分。简单点来说，GLP-1进入血液后很快就会消失。如果要将GLP-1转化为药物，必须使GLP-1进入血液后仍能保持长时间的活性。

克努森和她的团队还是找到了解决方案。克努森决定将脂肪酸附着在GLP-1上，而脂肪酸自然附在一种名为白蛋白的物质上。根据克努森的设想，白蛋白会将GLP-1运送到血液中，同时保护它免受酶破坏和肾脏过滤，而脂肪酸会逐渐释放GLP-1，以便它能够抓住靶细胞上的受体并发挥作用。

最后，克努森将目标锁定在一种候选药物上，并将其命名为利拉鲁肽。2009年，欧盟批准利拉鲁肽上市，用于控制2型糖尿病患者的血糖水平，次年，美国也批准该药物上市。

与此同时，越来越多的数据支持了GLP-1可以降低食欲和体重的观点，克努森的团队也基于此研究了利拉鲁肽的减肥功效。在一项重要研究中，使用利拉鲁肽的非糖尿病、肥胖或超重受试者一年内平均减重超过12磅。利拉鲁肽组中超过三分之一的人减重至少5%，近四分之一的人减重超过10%。2014年，美国食药监局批准利拉鲁肽用于治疗肥胖。这也是首个获批用于治疗肥胖症的GLP-1药物。

在此基础上，诺和诺德的研发团队想要进一步研发出药效持续时间更久的药物，他们最终锁定了一种半衰期可以达到165小时的化合物，将其命名为司美格鲁肽。

2017年，司美格鲁肽在美国获批用于治疗糖尿病，2021年获批用于治疗肥胖症。该药物的平均减重效果几乎是利拉鲁肽的两倍，且副作用较小。

司美格鲁肽的减重适应症在海外获批后，因其在减重方面表现出的安全性和有效性，受到不少有减重需求人士的追捧。目前，针对GLP-1的研究还在继续，今年3月，美国批准司美格鲁肽用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。而且，已有的多项研究表明，GLP-1在非酒精性脂肪肝病、肾脏保护方面也表现出治疗的可能性。