糖尿病患者偶发一次泌乳素异常升高，做错了？——“谜团未解”

【第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者 | 姜艳梅1，李爽2，马晓露1，王晶1，李士军1

单位 | 1大连医科大学附属第一医院检验科；2大连医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科

前言

血清泌乳素升高可能与很多疾病相关，临床上比较常见，可累及生殖、内分泌和神经系统。患者常表现为闭经、泌乳、月经频发、月经稀少、不孕、性功能减退、头痛、肥胖等症状，可因此就诊于妇产科、生殖医学科、男科、乳腺科、神经内科和神经外科。

因泌乳素升高受多种因素的影响，寻找病因十分重要。本例患者因糖尿病就诊于我院内分泌与代谢病科，住院期间首次检测泌乳素异常升高后又恢复正常，引发临床医生的怀疑及其与检验人员的深度探讨。

案例经过

患者吴某，女，47岁，主诉：口干、多饮、多尿2年，血糖控制不佳2周。2年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿，伴尿量增多，无善食易饥，体重无明显下降，自诉血糖控制良好，未服用任何降糖药物。

2周前无明显诱因出现头晕，浑身乏力，偶有心慌，脚底有踩棉花感，测空腹指尖血糖波动于15~16mmo1/L，最高可达21mmo1/L，餐后血糖未规律监测。

随后就诊于我院门诊，查空腹血糖15.14mmo1/L，应用甘精胰岛素（来时得）10u每天一次睡前皮下注射，联合利格沙汀片5mg每天一次口服降糖治疗，血糖控制欠佳，为进一步治疗，于2021年2月21日收入我院内分泌与代谢病科病房。

门诊检查：血常规正常，HbA1c 8.9%；C肽3.02ng/ml；ALT89U/L；AST 89U/L；TG2.14mmo1/L；HDL-C1.08mmo1/L；LDL-C3.65mo1/L。

腹部彩超：脂肪肝，胆、脾、胰、双肾未见明显异常。

病来患者诉口干、多饮、多尿较前略有改善，精神欠佳，睡眠多梦易醒，食欲良好，小便同前述，大便无明显异常。近期月经周期不规律，月经量少。家族史：父母均患者有糖尿病，高血压。

入院诊断：1.糖尿病分型待定；2.脂代谢素乱，肝损害，脂肪肝。

患者入院第二天：患者仍感头晕，头部闷胀感，全身乏力，睡眠欠佳，多梦易醒。监测FBG9.8mmo1/L，2h FBG17.0 mmo1/L，患者餐后血糖较高，血糖控制不达标，现调整降糖方案：利拉鲁肽0.6mgqn联合二甲双胍0.5g tid po降糖治疗。

入院复查肝功能：ALT66 UL、AST42 U/L，较前有所下降，予保肝药物易善复456mgtid po 治疗。检查性激素六项、神经传导速度等。

入院第三天：患者诉说下肢到足底有游走性疼痛感，无双下肢水肿，考虑存在糖尿病周围神经病变可能性大，予依帕司他片50mg tid po 抑制山梨醇代谢，甲钴胺0.5mgtid po营养神经治疗。

监测血糖，PBG8.9mmol/L，2h FBG11mmo1/L，目前为二甲双胍0.5g tid po达格列净10ng qd +利拉鲁肽注射液0.60mg皮下注射降糖治疗。检查头部CT。

入院第四天：患者一般状态可，头晕症状、睡眠质量稍有改善。目前继续上述降糖方案，检查结果回报:黄体生成素(LH)22.18mIU/ml、睾酮(TES)0.060ng/ml、孕酮(PRO)<0.050ng/ml、促卵泡生成素(FSH)32.38mIU/ml、雌二醇(E2)11.32pg/ml、垂体泌乳素(PRL)2607.00μIU/m，考虑高泌乳素血症可能性大。择日行垂体增强MRI检查。

入院第五天：患者检查结果回报：C肽释放试验：C肽(0h)2.49 ng/ml、C肽(2h)2.79 ng/ml。检测尿微量白蛋白(MA)14.80mg/1、尿肌酐浓度(U-Cre)7.56 mmo1/L、尿微量白蛋白/肌酐17.30ug/ng。TG 1.72mmo1/L、HDL-C0.99 mmo1/L、LDL-C3.22 mmo1/L，腹部彩超显示脂肪肝，BMI25 kg/m2，故诊断为脂代谢紊乱、脂肪肝。

嘱患者低脂饮食，适当运动，予普伐他汀片20mg qn po降脂治疗。检查精神类疾病，结果回报：汉密尔顿焦虑量表测试结果提示患者轻度焦虑症状。汉密尔顿抑郁量表：测试结果提示患者轻度抑郁状态。

入院第六天，复查尿MA22.30mg/L、U-Cre7.53mmo1/L、尿MA/CRE26.19ug/mg。头CT：颅内结构CT平扫未见明显异常。垂体增强扫描：垂体MRI平扫及增强扫描未见明显异常。复查垂体泌乳(PRL) 285.30μIU/ml。

患者入院第九天病情平稳，请示上级医师预于出院。

案例分析

临床案例分析：

中年起病，起病隐匿，体型偏胖，有糖尿病家族史，无自发酮症倾向，C肽释放试验:C肽(0h)2.49 ng/ml、C肽(2h)2.79 ng/ml，提示胰岛素基础分泌功能尚可，储备功能欠佳，支持2型糖尿病诊断。

糖化血红蛋白8.9%，提示近2-3个月血糖水平控制欠佳。入院后患者餐后血糖较高，血糖控制不达标，调整降糖方案降糖治疗，监测血糖FBG波动于5.8-5.9mmo1/L，2hBG8.0mmol/L、血糖平稳。尿MA/CRE47.23ug/mg（2021.01.25），住院复查为尿MA/CRE26.19ug/mg，诊断为糖尿病肾病。

虽无四肢麻木疼痛，神经传导速度未见异常，但查体左下肢痛温觉减弱，下肢到足底有游走性疼痛感，考虑存在糖尿病周围神经病变，经治疗后目前肢体麻木症状较前缓解。TG1.72mmol/L、HDL-C0.99 mmo1/L、LDL-C3.22 mmo1/L、腹部彩超，脂肪肝，BMI25 kg/m2，故诊断为脂代谢紊乱、脂肪肝。

检查精神类疾病结果显示患者轻度焦虑症状、轻度抑郁状态。

患者为女性，47岁，主诉近期月经不规律，月经量少，精神欠佳，睡眠多梦易醒，为鉴别糖尿病合并周围神经病变和围绝经期，查女性激素六项，结果显示LH22.18 mIU/m1、TES0.060 ng/ml、PRO<0.050 ng/m1、FSH32.38 mIU/ml、E211.32 pg/ml、符合围绝经期表现，但PRL2607.00μIU/mL，怀疑垂体瘤。

进行头CT检查：颅内结构CT平扫未见明显异常。垂体增强扫描：垂体MRI平扫及增强扫描未见明显异常，排除垂体瘤，复查PRL285.30μIU/mL，与检验科进行了交流。

检验病例分析：

患者门诊查空腹血糖15.14mmo1/L，血常规:正常。HbA1c 8.9%，C肽:3.02ng/ml。ALT89U/L，AST89U/L，TG 2.14mmo1/L，HDL-C1.08mmo1/L，LDL-C3.65mo1/L，符合糖尿病合并脂代谢紊乱的情况；

入院后复查FBG9.8mmo1/L，2h BG17.0 mmo1/L，TG 1.72 mmol/L、HDL-C 0.99 mmo1/L、LDL-C 3.22 mmo1/L；C肽(0h) 2.49 ng/ml，C肽(2h) 2.79 ng/ml，均符合2型糖尿病的诊断。

但是患者查女性激素六项结果：LH22.18mIU/m1、TES0.060ng/ml、PRO<0.050 ng/m1、FSH32.38mIU/ml、E211.32pg/ml符合绝经期前的表现，PRL异常升高，2607.00μIU/mL，提示有垂体疾病的可能。

但三天后复查，结果为285.30μIU/mL，因结果差别较大，把两次的标本同时进行了复查，结果分别为2577.00μIU/mL、287.90μIU/mL，复查前后结果差异不大，两次检测当天的室内质控结果均在控，遂与临床沟通了解患者的状态，医生回复：头部CT与MRI结果均未见异常，第二次结果比较符合临床。

同时也获知，患者入院前后并没有服用特殊的药物，采血时间均为早晨6点左右，医生决定第二天送到总院复查PRL，结果回报为198.03μIU/mL，与我院区第二次结果接近。

同时，我们将两次标本送到大连医科大学附属第二医院检验科进行检测，其为西门子检测系统，结果回报分别为1866.49μIU/mL和183.87μIU/mL，因检测系统不一致，结果略有差别，但两次结果的差异程度相同。

我们将这样的结果回报给临床，证实我们的结果检测应该是没有问题的，结果的差异或许来自患者本身及治疗过程中的正常反应。

知识拓展

泌乳素检测的影响因素及糖尿病患者、抑郁症患者血清PRL的水平。

一、泌乳素分泌的影响因素：

1.生理因素：泌乳素的分泌是脉冲式的，一天之中就有很大的变化。睡眠1小时内泌乳素分泌的脉冲幅度迅速提高，之后在睡眠中分泌量维持在较高的水平，醒后则开始下降。清晨3、4点钟时血清的泌乳素分泌浓度是中午的一倍。

剧烈的体力活动、创伤等急性应激情况如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动等都会引起泌乳素的分泌增多。应激可以使泌乳素水平升高数倍，通常持续时间不到1小时。另外，高蛋白饮食也会引起泌乳素分泌的增加。

2.药物因素：多巴胺受体拮抗剂、H2受体阻滞剂、含雌激素的避孕药、抗抑郁药、抗惊厥药、降压药等。

3.疾病因素：泌乳素升高，医学上称作高泌乳素血症，这是一种下丘脑-垂体-性腺轴功能失调性疾病，其主要症状为月经量明显减少，月经稀发甚至闭经，不孕，溢乳，更年期症状等。

4.其它因素：另外一些原因也可导致泌乳素升高。原发性甲状腺功能减退症、特发性闭经溢乳综合征、原发性甲状腺机能亢进、肾功能不全、支气管癌等疾病，也可引起泌乳素升高。

本患者47岁，不具有怀孕妊娠、哺乳等情况，而且几次采血均属为早晨6-7时空腹，排除了生理因素的影响。医生回复没有服用特殊药物，甲功检测排除了甲状腺等疾病的可能性，虽有糖尿病肾病，但程度较轻。推测患者应激状态的可能性较大。

二、疾病对PRL水平的影响

1.糖尿病合并并发症

有研究表明，DM患者病程长、血糖控制不理想又伴有DM慢性并发症的患者可出现高泌乳素血症，HbA1c又明显升高，在排除了其他影响因素之后，可考虑进行泌乳素检测，如确有高泌乳素血症存在可适当应用溴隐停治疗予以纠正，有利于血糖的控制[1]。

血糖水平直接通过下丘脑TRH的分泌最终调节泌乳素的分泌[2]。泌乳素通过刺激胰岛β细胞增殖、促进胰岛素分泌、抑制引起胰岛细胞凋亡的外源性或固有性信号通路的关键酶、调节免疫功能等机制，调节全身胰岛素敏感性和血糖代谢[3-7]。

血清PRL可能也参与了糖代谢调节，对血糖调节具有保护作用，因此在血糖控制不理想的情况下，可能造成PRL的升高，提示PRL可能是血糖代谢的调控因子；另一个研究显示二甲双胍可能具有降泌乳素的作用，这对于同时有肥胖、糖脂代谢异常的患者来说可能具有双重治疗效果。

Robert Krysiak等的初步研究显示二甲双胍（剂量每天2.55-3g）降低服用溴隐亭的患者的胰岛素抵抗比值、血清甘油三脂、餐后2h血糖。而且二甲双胍降低了服用溴隐停后的高泌乳素血症患者的泌乳素水平，从基线的46ng/mL降低至34ng/mL，降低了26%，但仍高于正常[8]。

2.精神病

患者在服用抗精神病药物后易出现高泌乳素血症，主要是由于药物进入机体后可阻断多巴胺D2受体作用，进而削弱其对泌乳素分泌的抑制作用，最终导致泌乳素水平提升。常见的诱发高泌乳素血症的抗精神病药物包括利培酮、氨磺必利等[9]。

综上所述，患者的血糖控制不理想，HbA1c明显升高，入院后进行二甲双胍等药物的治疗，这些因素均可能是导致初次检测泌乳素水平升高，而经过几天治疗后再检测而达到了正常水平。

三、泌乳素检测的影响因素

1.检测方法：泌乳素存在多种检测方法，其中最为常用的包括罗氏电化学发光检测法、化学发光酶联免疫法以及放射免疫分析法等，不同检测方法、不同的检测系统之间因包被的抗体不同结果会有一定的差异，不同检测系统试剂抗干扰的能力也有所不同。

在泌乳素异常率的检测方面，罗氏电化学发光检测法与化学发光法测定异常率的差异具备统计学意义，但差别不大[10]。其中我们应用的罗氏电化学发光免疫法属于临床检测中较常使用的方法，而联合路院区采用的是西门子检测系统，两者检测结果有差异，但差异不明显。

我们的同一管标本送到了附属二院检测，他们是西门子的检测系统，高值和正常值两管均与我们自己检测的值差别不大。

2.标本本身的影响因素：溶血标本对检测有影响。以下几种情况对检测值无显著影响：胆红素<8mg/dl，血红蛋白<1.0g/dl，甘油三酯<2000mg/dl，生物素（维生素H）<100ng/ml，高浓度生物素制剂治疗的病人必须在停药8小时后再采血样进行检测。不受类风湿因子（1100U/ml），透析病人也无干扰。16种常用药物经试验对本检测无干扰。

患者血清标本采用了多个检测系统进行了检测，结果没有差别，标本本身也没有溶血、乳糜等问题，排除了这方面的影响因素。

案例总结

患者因糖尿病血糖控制不理想入院，检查发现泌乳素结果异常升高，医生迅速进行了关于高泌乳素血症的排查，进行了头部CT和MRI的检查，未发现异常方抽血复查PRL，就有了结果差别很大但很符合临床患者情况的结果。

到此，医生觉得正常了，疾病排除了，就回归到了患者糖尿病的诊断、治疗上来了。心中难免会有“第一次结果不准确”或者“检验科弄错了”的想法。

其实通过查阅文献了解到，泌乳素是参与了血糖代谢的，长时间的血糖控制不利会引起泌乳素的升高，另外，降糖药物二甲双胍也能降低泌乳素的分泌。于是我们推测患者的泌乳素的下降有可能是这些因素导致，增加了我们对糖尿病的理解。

患者还合并有精神类疾病，很多精神类药物是可以导致泌乳素分泌的增加，但患者否认服用这些药物。

作为检验工作人员，针对泌乳素结果的异常，我们分析了能够导致结果差异较大的几种可能性，从检测本身到检测前的影响因素，也进行了相关的实验，排除试剂、检测系统等因素，对标本进行了复查，排除了首次检测假性升高的可能性。

与临床医生一起分析了患者升高的可能性，把泌乳素检测的影响因素回馈给临床医生，因其受分泌节律、应激等因素的影响，可以首先选择同一时间重新采血复查的，避免患者进行头部CT等的检测。

建议测定血清泌乳素时需考虑其脉冲式释放和食物（特别是高蛋白质饮食）增加其分泌的特性。每次检查当日应空腹，当日晨禁性交；来院后休息1小时，在9～11am左右采血；可连续3天采血或同1天连续3次采血，以除外脉冲峰值的生理因素，有利于高泌乳素的判断。

通过整个病例的研究及与临床沟通过程，深刻体会到医生和检验人员对疾病的认知存在很大的差异，医生对检验项目的检测影响因素及临床意义了解不够，我们检验人员对疾病的诊断和治疗过程不理解，都造成了出现检验结果不符合临床时，医生对检验的误解，也给患者带来了好多不必要的处理。因此，加大临床与检验的沟通十分重要。

专家点评

内分泌系统是由内分泌腺及存在于某些脏器中的内分泌组织和细胞所组成的一个体液调节系统，在神经系统支配下和物质代谢反馈基础上释放激素，调节人体的生长、发育、生殖、代谢、运动、病态、衰老等生命现象，维持人体内环境的相对稳定。

当患内分泌系统疾病的时候，激素分泌水平出现异常，因其有神经系统的参与及反馈调节机制，查找病因时相对于其它疾病来说比较复杂。

本例患者在因糖尿病血糖控制不利入院，在住院过程中检查发现泌乳素异常升高近10倍，为求病因，进行了头部CT和MRI的检查，并没有发现垂体瘤。

于是又抽血复查泌乳素，结果为正常的结果，由于结果差异很大，检验人员进行了两次标本的复查，也在不同检测系统上进行了检测，虽有差异，但两次结果的泌乳素的水平应该是真实存在的。

未解疑惑促使我们了解泌乳素这个项目，作者从三个方面分析了造成结果前后差异的几点可能原因：1、糖尿病血糖控制不理想引起泌乳素的异常分泌；2、糖尿病治疗药物及抗抑郁药物的影响；3、影响激素分泌的因素及影响激素检测的因素。

综合分析来看，造成泌乳素异常升高可能为血糖长期升高的反馈调节或者是采血时的一个应激状态，介于激素水平分泌的特殊性，建议医生如果出现异常结果，可以择时重新复查，再做相应的处理。

这个病例的诊治经过让我们更加重视检验与临床的沟通，检验和临床专业的知识的相互学习与补充会提高我们的医疗水平，为患者提供更为精准的诊治。

参考文献

[1]方懿珊.糖尿病患者泌乳素水平与血糖变化的关系[J].中国基层医药,2005(05):581-582.

[2]赵雅敬．垂体瘤．北京：人民卫生出版社‚1998.129

[3]Labriola L, Montor WR, Krogh K, et al. Beneficial effects of prolactin and laminin on human pancreatic islet-cell cultures. Mol Cell Endocrinol. 2007; 263: 120-133.

[4]Fleenor DE, Freemark M. Prolactin induction of insulin gene transcription: roles of glucose and signal transducer and activator of transcription 5. Endocrinology 2001; 142: 2805-2810.

[5]Fujinaka Y, Takane K, Yamashita H, et al. Lactogens promote beta cell survival through JAK2/STAT5 activation and Bcl-XL upregulation. J Biol Chem. 2007; 282: 30707-30717.

[6] Cejkova P, Fojtikova M, Cerna M. Immunomodulatory role of prolactin in diabetes development. Autoimmun Rev. 2009; 9: 23-27.

[7] Brandebourg T, Hugo E, Ben-Jonathan N. Adipocyte prolactin: regulation of release and putative functions. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 464-476. 上海交通大学医学院博士学位论文

[8]Krysiak R, Okrzesik J, Okopien B. The effect of short-term metformin treatment on plasma prolactin levels in bromocriptine treated patients with hyperprolactinaemia and impaired glucose tolerance: a pilot study[J]. Endocrine, 2015, 49(1): 242-249

[9]朱俊艳,郭彦祥,何长江,等.阿立哌唑对奥氮平所致女性精神分裂症患者泌乳素,体质量增加的影响[J].临床精神医学杂志,2020,30(1):63.

[10]李红.罗氏电化学发光检测法与化学发光法检测泌乳素的比较[J].临床检验杂志(电子版),2018,7(01):122-123.

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编辑：笪文武 审校：陈雪礼