上海
焦亡 （Pyroptosis） 是一种促炎的程序性细胞死亡，以形成透明膜泡结构为特征。这种细胞死亡方式可以改变肿瘤免疫微环境，触发强大的抗肿瘤免疫反应，因而在癌症治疗中潜力巨大。内质网是一个由管状 （tubule） 和片状 （sheet） 结构组成的广泛连续的膜网络。近年研究提示，细胞焦亡与内质网动力学变化密切相关。然而，是否存在特定蛋白通过调控内质网动力学来触发细胞焦亡？是否存在靶向这些蛋白的化学小分子？目前尚不清楚。
近日，北京大学药学院曾克武研究员联合北京大学人民医院汤小东教授团队，在Protein & Cell杂志在线发表了题为ER membrane remodeling by targeting RTN4 induces pyroptosis to facilitate antitumor immune的研究论文，报道了靶向诱导内质网相关蛋白Reticulon 4（RTN4, Nogo）泛素化降解可促进内质网“管-片”状态转换，进而触发骨肉瘤细胞焦亡的分子机制。
本研究首先基于细胞表型筛选，发现源自山竹果壳的天然小分子山竹素 （又名α-倒捻子素，α-mangostin，α-MG）在骨肉瘤细胞上表现出显著的诱导细胞焦亡的活性。进一步，作者合成了生物素化的α-MG探针，通过HuProt人类蛋白质组微阵列分析，将RTN4鉴定为α-MG诱导细胞焦亡的靶点蛋白。机制研究发现，α-MG通过招募E3泛素连接酶UBR5，介导K48泛素化-蛋白酶体途径激活进而降解RTN4，并显著诱导骨肉瘤细胞发生焦亡。
有趣的是，遗传学敲低RTN4表达或α-MG介导的RTN4化学降解，均可诱导细胞内质网膜形态由纵横交错的管状 （tubule） 转换为弥散的片状 （sheet） ，进而促进ER膜与细胞质膜融合，并可观察到部分ER标志蛋白易位至焦亡小体的膜泡结构。因此，这一过程潜在的促进了细胞焦亡过程的加速进展，并可能作为一个药物干预的靶点。
转化研究方面，α-MG诱导的RTN4表达下调能显著抑制体内骨肉瘤的生长。此外，α-MG通过诱导细胞焦亡可以促进局部组织的免疫激活，因此与免疫药物PD-1抗体联用时表现出协同增效的抗肿瘤效果。通过分析临床骨肉瘤样本发现，RTN4的表达水平与肿瘤转移和患者死亡风险呈正相关，提示RTN4可作为骨肉瘤发生发展的潜在生物标志物。
图1 山竹素（α-MG）靶向RTN4诱导骨肉瘤细胞焦亡
综上所述，RTN4通过调节内质网膜曲率重塑在诱导骨肉瘤细胞焦亡中发挥了重要作用，有希望成为临床抗骨肉瘤治疗的一个潜在药物靶点。此外，α-MG可能作为一种天然来源的先导药物分子用于骨肉瘤的相关治疗。
Graphical Abstract
北京大学药学院曾克武研究员及北京大学人民医院汤小东教授为本文的通讯作者；北京大学药学院博士生赵眉眉，北京大学人民医院副研究员任婷婷为本论文的共同第一作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一单位。
https://doi.org/10.1093/procel/pwae049
制版人：十一
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