Gitelman综合征伴低血钾

【第四届检验与临床（内分泌疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者| 闫蔚、 李小鸾

单位| 青海省人民医院医学检验科、青海省人民医院内分泌科

PART.01

前言

钾是人体不可缺少的常量元素，当血清钾低于3.5mmol/L时，即为低钾血症，是临床常见的电解质紊乱之一。钾通过口服摄入或静脉输注进入体内，大部分储存于细胞内，之后经肾脏排泄。

低钾血症临床上分为三种类型：

①缺钾性低钾血症，即钾入量不足，表现为体内总钾量、细胞内钾和血钾均降低；

②转移性低钾血症，即细胞外钾转移至细胞内，表现为体内总钾量正常，细胞内钾增多，血钾降低；

③稀释性低钾血症，即细胞外液水潴留，表现为体内总钾量和细胞内钾正常，血钾相对降低。

因此，钾摄入减少、向细胞内转运增多，或最常见的经肾脏、胃肠道或汗液的丢失增多等都会导致血清钾浓度降低[1,2]。

低钾血症在健康个体中患病率低于1%，近年来发病率逐渐上升，研究表明，住院患者低钾血症的患病率为6.7%-16.8%。低血钾的病因通常易于从病史中获悉，在不确定其病因的情况下，诊断性评估主要有两部分：①通过评估尿钾排泄来区分肾性失钾；②评估酸碱状态。

低钾血症的病因复杂多样，逐步检验分析评估是临床上明确其病因的基本方法，对于部分疑难病例进行基因检测更是提高诊断的重要手段。

PART.02

案例经过

患者，男，46岁，11年前突发四肢无力，伴有双下肢疼痛无法行走，症状持续不缓解遂到当地医院查血钾1.8mmol／L，静脉补钾后症状好转出院。此后上述症状反复发作，多次查血钾波动于2.6 mmol／L左右，自行口服氯化钾缓释片1.0/3-4次/日可缓解。

今为求进一步诊治来我院就诊，门诊以“低钾血症”收入内分泌科。入院后查体血压119／78mmHg，余未见明显异常。

急查血电解质提示血钾2.84 mmol／L，血镁0.49 mmol／L（结果见表1-1），动脉血气分析：pH值7.474↑，钾离子2.5 mmol/L↓，总二氧化碳47.8mmol/L↑，标准碳酸氢根28.1mmol/l↑，全血碱剩余4.3mmol/L↑；（结果见表1-2）。

表1-1 患者血清电解质结果

表1-2 患者动脉血气结果

后续相关化验检查回报示：

血、尿、便常规、凝血、肝功、骨指标均未见异常；电解质：钾2.67mmol/l↓、镁0.47mmol/l↓；肾功：尿酸453μmol/L↑、葡萄糖3.76mmol/L↓；血脂：高密度脂蛋白胆固醇1.08mmol/L↓；促肾上腺皮质激素31.8pg/ml；皮质醇553.9nmol/L↑；25-羟基维生素D 19.81ng/ml↓；甲功五项:促甲状腺激素7.00mIU/L↑；血钾2.68mmol/l时同步24小时尿钾69.57mmol/l，尿钙1.25 mmol/l；心电图、心脏彩超、肾上腺CT未见异常。

常规补钾治疗中，患者在饮食正常，无呕吐、腹泻等消化道症状的情况下，每日口服补钾3g以上的治疗过程中，血钾仍在2.6mmol／L左右波动，血镁的结果也一直偏低（结果见表1-3）。

表1-3 患者血清电解质结果

结合患者相关检查：入院血钾2.68mmol/l、同步24小时尿钾69.57mmol/l，尿钙1.25 mmol/l（结果见表1-4）。血气分析：pH值7.474，标准碳酸氢根28.1mmol/l，全血碱剩余4.3mmol/L↑，提示患者24h尿钾增多、低尿钙症伴有代谢性碱中毒，可排除酸中毒的低钾血症。

表1-4患者24h尿电解质结果

入院后监测血压波动于120/80mmHg左右，卧立位肾素-醛固酮轻度增高（结果见表1-5），24h血压监护正常，可排除原发性醛固酮增多症。

表1-5患者肾素-血管紧张素-醛固酮检查结果

皮质醇节律及ACTH正常（表1-6），可排除库欣综合征；患者低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒，提示Gitelman综合征（家族性低钾低镁血症）可能性大。

表1-6患者皮质醇节律及ACTH结果

氢氯噻嗪试验是辅助诊断GS的一种重要临床功能试验，有助于鉴别肾小管损伤部位，反应肾脏NCC功能状态，故向患者说明病情，完善氢氯噻嗪试验及SLC12A3基因检测加以明确。

计算氯离子排泄分数, △EFCl:0.639%＜2.86%,相对△EFCl:57.5%＜233%。氢氯噻嗪试验提示患者远曲小管对氢氯噻嗪反应性低于正常。基因检测提示受检者所携带的c.1456G>A(p.Asp486Asn)变异为SLC12A3基因编码区错义变异（图1-1），明确诊断为Gitelman综合征。

图1-1基因检测

治疗上给予补充氯化钾、门冬氨酸钾镁，并口服醛固酮受体拮抗剂螺内酯40mg/日，复查血钾及血镁较入院改善，并嘱患者进食含钾、含镁食物，带药出院。

PART.03

案例分析

1.临床案例分析

该患者低钾血症查因入院，经口服及静脉常规补钾后低血钾仍难以纠正，结合低钾血症诊疗思路（图1-2）进行诊断与鉴别诊断。

图1-2 低钾血症诊疗思路

本病例为一中年患者，反复乏力，多次血钾结果显示低钾血症，经仔细询问病史、用药史及结合患者的临床表现基本上可以排除摄入减少、消化道丢失过多或长期使用利尿剂导致的低钾血症；

另外，24h尿钾结果提示患者存在肾性失钾；患者血压正常或偏低、血气分析提示代谢性碱中毒，可排除肾小管酸中毒；患者的甲状腺功能、性激素、皮质醇节律等检测结果正常，肾素活性、醛固酮轻度增高，ARR＜30，可进一步排除库欣综合征、肾素瘤、原发性醛固酮增多症等其他导致低钾的常见内分泌疾病；

结合患者同时存在低血镁、低血氯、高尿钾、低尿钙、肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性轻度升高和代谢性碱中毒等特点，高度怀疑GS。为进一步明确病因，给予氢氯噻嗪试验，SLC12A3基因检测加以明确。

2．检验案例分析

钾是维持细胞生理活动的主要的阳离子，是细胞内液的重要电解质。血清钾的异常对人体生理活动的影响非常明显，血清钾过高可引发严重的肌肉、心肌及呼吸功能的抑制性应激紊乱，甚至引发心室颤动、心搏骤停而死亡；血清钾过低可表现为乏力、肌无力、腹胀及心律失常等。

临床上检验结果出现血钾异常时，首先需要排除各种因素导致的检测结果假性异常，可通过以下几个步骤进行检查：查看标本状态，如溶血状态可导致钾离子测定结果假性升高；检查当天质控、仪器状态及当天血钾结果总体分布情况；查看血常规结果，如血小板计数＞500x10°／L时，血清假性高血钾发生的比例高[3,4]；咨询临床医生抽血时有无输液情况，排除由静脉输液时抽血所导致的血清钾假性升高或降低。

PART.04

知识拓展

Gitelman综合征（GS）是一种罕见的遗传性肾小管疾病，其临床特点主要为低钾血症、代谢性碱中毒、低镁血症、低钙尿症[5-6]。

GS的遗传方式为常染色体隐性遗传，由编码位于肾远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共转运蛋白(NCC)基因SLC12A3发生变异所致。GS的患病率约为(1～10)/4万，亚洲人群可能更高[5-6]。

Gitelman综合征（GS）和Bartter综合征（BS）是常染色体隐性遗传病，有一些特征性的代谢异常，包括低钾血症、代谢性碱中毒、高肾素血症、球旁器增生及醛固酮增多，部分患者还存在低镁血症和（或）高水平的前列腺素E2[7]。

GS在临床表现上与经典BS存在较多交叉点，两种疾病均存在低血钾、肾性失钾、低氯性代谢性碱中毒，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活但是血压不升高的临床表现，故临床上需重点鉴别这两种疾病（表1-7）[8]。

表1-7 GS与经典BS鉴别要点

鉴别要点主要根据发病年龄，是否存在低尿钙、低血镁，以及是否合并生长发育迟缓，其中基因检测可以明确诊断[9]。

目前尚无相关报道表明GS会影响患者的寿命，但长期低钾可能会导致代谢综合征、心律失常及慢性肾脏病等。对于GS的治疗无特殊根治性方法，主要为对症治疗，目的是纠正低钾血症和碱中毒。

口服或静脉补钾和（或）补镁是GS患者最主要的治疗原则，需要个体化治疗及终身补充，遵循“食补＋药补”的原则。保钾药物主要为螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶等保钾利尿剂。

对伴有前列腺素E合成增加的患者，可应用吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等前列腺素合成酶抑制剂。GS患者疾病管理应做到个体化，推荐每年进行至少1～2次随访，对疾病的进展和并发症进行评估。

PART.05

案例总结

1．临床案例总结

低钾血症是一种较为常见的临床问题，其致病因素复杂，因此在诊断上存在一定的困难。由于GS导致的低血钾病例并不常见，其患病率为1／40 000～10／40 000，全球致病基因携带率＞3％[10，11]。

临床上对于存在不明原因低血钾症、代谢性碱中毒且血压正常或偏低的患者，常考虑是否存在BS或GS。

本例患者有GS典型的“五低一高”的临床特点；反复低血钾、血压正常或偏低、低尿钙、低血镁、低氯性代谢性碱中毒及RASS轻度增高。

通过咨询患者病史、用药史、患者的症状及一系列的实验室检查排除甲状腺功能亢进症、原发性醛固酮增多症等其他可导致低钾的疾病后，结合患者的年龄以及上述“五低一高”的临床症状高度怀疑GS，随后经氢氯噻嗪试验、SLC12A3基因检测明确了诊断。

2．检验案例总结

内分泌疾病的诊疗离不开临床检验，本案例从发现低钾血症到病因的最终确认均是结合临床症状并通过各项检测指标一步一步排查而得。

保证检验质量，确保检测的准确性是临床检验的重中之重。实验室内部质控、外部比对、标准操作等只是检验工作日常中正常运行的基本保障、凭此仅能提供一份对标本负责的检验报告单。

检验医生需要做的是提供一份对患者负责的检验报告单，面对的不仅是一份标本，还有标本背后的患者。临床检验作为临床诊断疾病的重要辅助手段、需要检验医生通过医学及检验专业知识，在保证实验室内部质量的前提下，综合分析前、中、后相关的影响因素，尽量避免与疾病本身无关的因素干扰检测结果，影响临床医生的诊疗。

PART.06

专家点评

该文就1例长期低钾血症患者进行分析，通过一系列的实验室检查，找到了明确的病因。

Gitelman综合征是一种常染色体隐性失盐性肾小管遗传病，被收入我国《第一批罕见病目录》，其临床表象复杂多样，极具迷惑性，诊断依据以临床表现结合基因检测结果为主，加之基因检测难度和费用较高，漏诊率高，导致临床医生对该病认识不够深入，临床诊疗难度大。

此病例的诊断过程不仅体现了临床诊疗思维的缜密性，也充分表明了临床与检验密不可分。规范准确的检验结果会帮助临床医生排除干扰。

检验项目针对性及准确性对于临床疾病的诊断至关重要，希望在未来我们推动便宜实惠并普及化的基因检测方法以服务于有慢性低钾血症的患者群体。

参考文献

[1］欧鲜梅，低血钾症的诊断及治疗［J］．中外健康文摘，2013,33：137-138．

［2］潘亚男，李文斌．血清钾离子测定的临床应用［J］．当代医学（学术版），2008,16：54．

［3］Thurlow V.Ozevlat H,Jones SA,et al. Establishing a practical blood platelet threshold to avoid reporting spurious potassium results due to thrombocytosis[J]. Ann Clin Biochem, 2005, 42(Pt3):196-199.

［4］，周滨，施举红，吴炜，等，原发性血小板增多症与假性高钾血症一例［J］．中华内科杂志，2006,10：856．

［5］Blanchard A，Bockenhauer D，Bolignano D，et al. Gitelman syndrome：consensus and guidance from a Kidney Disease：Improving Global Outcomes (KDIGO) Contro-versies Conference［J］.Kidney Int，2017，91：24-33.

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［7］季文，何薇．殷琪淇，等，家族性Gitelman综合征诊治经验［J］．中华内分泌代谢杂志，2015,31（12）：1051-1054.

［8］Liu T. Wang C.Lu J,et al. Genotype/Phenotype analysis in 67 Chinese patients with Gitelman's syndrome[J].Am J Nephrol, 2016,44(2):159-168,

［9］Gitelman综合征诊治专家共识协作组．Gitelman综合征诊治专家共识［J］．中华内科杂志，2017,59（9）：712-716

［10］Hsu Y,Yang S,Chu N,et al. Heterozygous mutations of the sodium chloride cotransporter in Chinese children:prevalence and association with blood pressure[J]. Nephrol Dial Transplant, 2009, 24(4):1170-1175.

［11］Blanchard A, Vallet M, Dubourg L, et al. Resistance to insulin in patients with Gitelman syndrome and a subtle intermediate phenotype in heterozygous carriers: a cross-sectional study[J]. J Am Soc Nephrol:JASN,2019.30(8):1534-1545.

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编辑：李玲 审校：陈雪礼