中药单体-1区: 甘草酸通过抑制AKR7A2引起的氧化应激改善肝纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由中国中医科学院中药研究所青蒿素研究中心道地药材质量保证与可持续利用国家重点实验室、中国中医科学院西苑医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示甘草酸通过抑制AKR7A2引起的氧化应激改善肝纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Glycyrrhizic acid ameliorates hepatic fibrosis by inhibiting oxidative stress via AKR7A2

背景

肝纤维化是一种可逆的病理现象，是由持续性肝损伤后肝脏结缔组织的异常增殖引起的自我修复。在这些组织中，肝星状细胞（HSC）的活化状态至关重要。甘草酸（GA）已被证明具有优异的抗纤维化作用，但其作用靶点尚不清楚。

目的

探讨GA及其靶点在活化HSC中的抗肝纤维化作用。

方法

用20%四氯化碳（CCl4）制备肝纤维化小鼠模型，并连续给予GA 4周。随后，测定丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶、Ⅲ型前胶原肽（P III P）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）和Ⅳ型胶原（ColⅣ）的水平。对肝组织进行苏木精和伊红（HE）、Masson和Sirius红染色以及蛋白质组测序分析。基于LX-2细胞，使用基于活性的蛋白质谱（ABPP）来研究GA的潜在靶点，并通过细胞热转移分析（CETSA）、免疫荧光共定位、分子对接、小干扰RNA（siRNA）和蛋白质印迹（WB）分析进一步验证。

结果

在体内，GA显著降低了血清ALT、AST、HA、P III P、Col IV和LN水平。HE、Masson和Sirius红染色显示，GA显著改善了CCl4治疗小鼠的肝脏炎症反应和胶原沉积。蛋白质组测序结果表明，GA主要调节参与谷胱甘肽代谢的谷胱甘肽S-转移酶家族成员。在体外，GA显著抑制LX-2细胞增殖，减少活性氧的积累。ABPP表明醛酮还原酶家族7成员A2（AKR7A2）是LX-2细胞中GA的主要结合蛋白。CETSA、荧光共定位、分子对接和表面等离子体共振进一步验证了GA与AKR7A2的结合。WB结果表明，GA在体外和体内均上调AKR7A2的表达，并得到siRNA实验的证实。

结论

GA靶向LX-2细胞中的AKR7A2，以防御持续的氧化应激损伤，从而抑制活化HSC的增殖并逆转肝纤维化。

图文摘要

【前言】

甘草酸（GA）是甘草根和根茎的主要成分，据报道具有肝脏解毒、抗炎、抗氧化和抗病毒活性。GA的保肝作用部分是通过抑制HSC活化和肝细胞凋亡来实现的。最近的研究表明，GA降低了UGBP1的表达，调节了IFN-γ/STAT1/Smad7通路，从而抑制了小鼠HSC的活化和CCl4诱导的肝纤维化。然而，GA行动的目标尚不清楚。

因此，本研究旨在探讨GA在ccl4诱导的肝纤维化小鼠模型中的药效学效应，并利用IAA-yne和ABPP技术分析活化的造血干细胞系（LX-2）中GA的靶点。我们的研究结果将为GA治疗肝纤维化的临床前研究提供新的方法和见解。

【结果部分】

1.GA对CCl4小鼠生化指标的影响。

2.GA对CCl4诱导的肝纤维化小鼠的代表性(A)CE、(B) Masson和（C，D）天狼星红染色的影响（40×）。

3.GA对四氯化碳小鼠肝组织蛋白表达谱的影响。

4.GA对细胞活力的影响。

5.体外鉴定和验证GA靶点的潜力。

6.ABPP在体内和体外的验证结果。

7.机制图：ABPP技术显示，GA通过AKR7A2抑制氧化应激，从而改善肝纤维化。

【结论与讨论】

GA通过AKR7A2抑制活化的造血干细胞中ros介导的氧化应激，导致肝纤维化的显著逆转。这些创新的结果将为GA的临床应用改善肝纤维化提供数据支持。

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