Cell | 甲状腺激素重塑大脑皮层协调全身代谢和探索行为

撰文 | Sure

冬眠动物在冬眠期间会大幅改变器官功能、代谢和体温，同时进入抑制饮水和进食欲望的休眠状态【1】。这种在面对环境变化时，协调器官功能与行为的方式通常有循环激素的参与。循环激素由外周器官产生并调节器官功能，同时也进入大脑，在不同类型的细胞上作用。此外，激素在大脑中也有其他作用，例如可以调节行为和认知。甲状腺激素由甲状腺分泌，作用于许多组织以调节代谢和功能，同时对外周和大脑都有影响。其活性形式T3刺激肝脏中的脂解和脂肪酸代谢、促进脂肪组织产热、增加骨骼肌的能力消耗、快速收缩性和糖酵解。T3进入大脑抑制自身的生成并稳定循环水平，以及调节体温、食物摄入和体重。甲状腺激素发挥作用依赖于其受体THR的存在，这是一种配体依赖的转录因子，当与T3结合后可以促使染色质重塑，招募激活转录因子并诱导基因表达【2】。THR在啮齿动物和人类的大脑皮层中广泛存在，尽管甲状腺信号对皮层发育至关重要，但是其在成年皮层中的功能仍不清楚。

近日，来自美国哈佛大学医学院的Bernardo L. Sabatini在Cell上发表了论文Thyroid hormone remodels cortex to coordinate body-wide metabolism and exploration。在本研究中，作者揭示了甲状腺激素在雄性小鼠大脑皮层中的特异性功能，通过局部甲状腺激素依赖性转录程序来协调探索行为与全身代谢状态的变化，从而诱导雄性小鼠额叶皮层回路的可塑性。

由于皮层脑区M2区有THR的表达，因此作者推测T3可以直接影响M2区功能。为此，他们开发了一种T3递送方案，旨在诱导C57BL/6J小鼠M2区的转录变化，并研究这种变化是否能引发行为上的变化。研究发现，T3处理后可以激活M2区甲状腺激素刺激基因的表达，改变小鼠的代谢，并以性别依赖的形式 （主要在雄性小鼠中） 增强探索性行为。这些结果支持了甲状腺激素在不同物种中引发性别二态性行为的理论，并进一步证明了T3对探索行为的调控在很大程度上取决于其在大脑中的直接作用。

为了更好的理解T3对M2区大脑皮层转录水平的影响，作者进行了snRNA-seq分析。结果表明，甲状腺激素通过在神经元和非神经元细胞类型中激活特定的基因表达程序，可能驱动皮层回路的可塑性，特别是Robo3的上调，提示了T3可能通过影响发育相关基因和突触相关基因来促进皮层神经回路的重塑和功能调节。通过在M2区表达THR突变型受体，作者发现T3是直接作用于神经元从而引发特定的转录程序，而不是通过T3在其他脑区或细胞的间接作用。

接下来，作者探讨了T3对皮层神经回路和突触的影响。通过一系列电生理实验和基因操作，研究发现T3通过改变突触前谷氨酸能神经元中的转录程序 （尤其是Robo3的表达） ，特异性地调节皮层突触传递和回路可塑性，尤其在谷氨酸能和GABA能神经元中表现出不同的调节模式；Robo3基因在T3诱导的皮层回路重塑中扮演关键角色，其表达变化对于实现T3的突触效应至关重要。

文章的最后，研究人员探讨了T3通过调控大脑皮层中神经元的转录程序，影响小鼠行为的决策过程。他们利用行为任务和电生理记录，发现在T3处理小鼠中，任务表现随着处理时间推移而提高；而在Q学习模型中，T3处理仅改变模型参数b，b值的下降表明小鼠在T3处理后更倾向于在证据不足的情况下迅速切换选择。这些行为实验结果表明，T3通过直接调控前额皮层神经元中的转录程序，改变了小鼠在探索性决策中的行为模式，这种调控使小鼠在不确定环境中更迅速的做出灵活决策，优化了探索行为。

总的来说，作者揭示了甲状腺激素在大脑皮层中影响动物决策行为的机制，即通过直接作用于雄性小鼠大脑皮层，改变神经元转录程序从而影响突触传递和神经回路重塑，使探索行为与全身代谢状态相协调。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.041

制版人：十一

参考文献

1. Mohr, S.M., Bagriantsev, S.N., and Gracheva, E.O. (2020). Cellular, molecular, and physiological adaptations of hibernation: the solution to environmental challenges.Annu. Rev. Cell Dev. Biol.36, 315–338.

2. Ortiga-Carvalho, T.M., Sidhaye, A.R., and Wondisford, F.E. (2014). Thyroid hormone receptors and resistance to thyroid hormone disorders.Nat. Rev. Endocrinol.10, 582–591.

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