让伤口好得更快！浙大学者《自然》解密

来源：浙江大学融媒体中心

磕碰造成的外伤、手术留下的伤口、随着年龄增长带来的肌肉退化，这类常见的组织损伤是生活中不可避免的一部分，损伤修复和组织再生的快慢直接影响着人体的身体状态和健康。炎症反应对组织损伤后的修复至关重要，一些临床研究表明，术后过早使用抗炎药可能会导致伤口愈合不良。因此，深入研究早期炎症是如何驱动后期组织重建，其重要性不言而喻。

浙江大学医学院王迪教授课题组发现，当人体组织受到损伤，会激活巨噬细胞进入一种“超活化”状态，在细胞膜上形成GSDMD蛋白孔洞作为通道释放特定脂质分子来促进组织损伤修复。9月11日，团队在《自然》杂志发表该研究成果，论文题为“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”。

“超活化”带来的可能性

巨噬细胞是一种遍布人体，参与炎症反应的关键免疫细胞。GSDMD作为巨噬细胞上介导炎症反应的关键因子，在抵御病原体入侵和炎症性疾病中发挥重要功能。以往的研究认为，机体遇到危险时会促使GSDMD活化，在细胞膜上打孔形成孔道并引发细胞焦亡。

然而，课题组在实验中发现，在组织损伤修复过程中，巨噬细胞上形成的孔道并不都会导致细胞死亡。此时的巨噬细胞仍然保留特定功能并处于一种“超活化”状态。

那么“超活化”状态的巨噬细胞是如何影响组织损伤修复的呢？

课题组猜想，这种巨噬细胞是否会通过GSDMD孔道主动分泌生物活性代谢物等效应因子，来影响邻近细胞或参与塑造其所处的组织微环境呢？

沿着这条线索，课题组惊奇地发现，巨噬细胞在释放炎症因子的同时，确实也通过GSDMD分泌一些特异性的代谢物。

通过对体外“超活化”巨噬细胞上清液和体内肌肉间质液进行代谢组学分析，多种筛选策略的结果都指向了同一种脂质代谢物——11,12-EET，它在GSDMD激活后主动释放到损伤组织的微环境中。

神奇的“修复剂”

组织修复离不开干细胞的增殖和分化能力。这一过程中，干细胞并非“孤军奋战”，它需要周围其他细胞的协助支持。如果把干细胞比作一颗充满无限希望的种子，它的萌芽和成长离不开土壤给予养分。在这里，干细胞需要的“土壤”就是它所处的损伤微环境。

巨噬细胞作为这个微环境中的重要一员，通过分泌促/抗炎介质、生长因子和其他生物活性分子发挥一系列复杂作用，但巨噬细胞与其他细胞类型之间的代谢通讯，以及这些胞间通讯如何共同协调促进组织修复的探索较少。

因此，团队从“关键点”11,12-EET入手，采取双管齐下的研究策略，一方面通过外源性直接补充11,12-EET，另一方面通过在小鼠巨噬细胞中敲除其水解酶，从而在内源层面提升11,12-EET的含量。这两种策略的结论都有力地证明，11,12-EET在促进肌肉干细胞激活和增殖中发挥着积极的作用。

更重要的是，课题组发现11,12-EET的促再生潜力依赖于GSDMD在巨噬细胞与肌肉干细胞之间形成有效的代谢物传递通道。这一发现阐明了一种巨噬细胞和干细胞之间新型的代谢物通讯方式，拓展了我们对细胞膜上孔道功能的新认识。

多面手——11,12-EET

在组织修复过程中，由于损伤微环境中促进再生因子的浓度往往处于较低水平，机体需要依赖一系列精准调控的策略来放大这些关键信号的传导，以实现快速高效的组织修复过程。

通过分析对照和11,12-EET处理的原代肌肉干细胞的转录组数据，课题组进一步发现，11,12-EET能够帮助损伤微环境中促修复的生长因子凝聚，有效放大生长因子传导的下游信号，从而加速组织修复和再生进程。

既然11,12-EET有促进干细胞活化的能力，那么这种功能是否具有更加广泛的应用场景呢？

课题组成员将11,12-EET的治疗潜力扩展到肌肉损伤、角膜损伤和皮肤损伤多种模型中，发现11,12-EET表现出广泛的促修复功能。更令团队成员惊奇的是，它能够通过扩大肌肉干细胞储备帮助衰老小鼠恢复肌肉活力，并可以促进人肌肉组织中原代肌肉干细胞的增殖。

团队成员池哲勖说：“这为11,12-EET临床转化应用的前景提供了有力的支持，为伤口愈合、创面修复和衰老肌肉退化等病症的治疗提供了新的思路。”

浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪教授、浙江大学平台“百人计划”研究员池哲勖为本文通讯作者，池哲勖研究员、浙江大学医学院附属第二医院住院医师陈晟和浙江大学医学院/良渚实验室博士后杨德航为本文共同第一作者。本研究得到了浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授、肖乾教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院“百人计划”研究员尚敏、中科院上海营养与健康研究所副研究员李俞莹等课题组的支持与帮助。该研究受到国家自然科学基金杰出青年基金、重点项目等资助。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7