专家点评Cell | 刘光慧/张维绮/曲静等合作揭示二甲双胍延缓灵长类衰老的机制

点评 | 刘德培（中国工程院院士）/陈厚早（中国医学科学院基础医学研究所）、季维智（中国科学院院士）/牛昱宇（昆明理工大学）、宁光（中国工程院院士）/马欣然（华东师范大学）

衰老是机体随时间推移所经历的生理功能逐渐下降的过程，具有系统性、复杂性和异质性的特征。这个过程会导致器官结构紊乱和功能失调，提高患神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的风险，给社会和家庭带来沉重的负担。

尽管通过啮齿类等模式动物的研究已证实衰老可被干预，但对于灵长类动物的衰老干预潜力，人们的认识仍然非常有限。在灵长类动物，如食蟹猴，其寿命长达数十年，且目前尚缺乏有效的方法来准确衡量它们的生物学年龄，因此灵长类衰老干预手段的效果评估面临着巨大挑战。该领域的核心问题包括：单一药物是否足以延缓灵长类动物的衰老？衰老干预措施能否一并降低包括神经退行在内的多种慢性疾病的发病风险？如何客观地评估衰老干预手段的效果与安全性？不同器官对衰老干预的反应是否一致？这些挑战是衰老干预研究从实验室走向临床应用的主要障碍，极大地限制了衰老转化医学的发展。

2024年9月12日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组与中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组及中国科学院动物研究所曲静课题组合作，在Cell杂志在线发表了题为Metformin decelerates aging clock in male monkeys的研究论文。历经8年的深入探索，研究团队首次发现二甲双胍不仅能够调节血糖，还能促进雄性老年灵长类个体多种组织器官的年轻化。进而，研究团队利用生理机能评估、医学影像、血液检测等60多项生理参数分析，结合多维生命组学和组织病理学技术，证实了二甲双胍对全身11个系统79种组织器官具有全面的衰老保护效果，并能显著提升老年灵长类个体的认知能力，为衰老机制及干预研究开辟了新的研究范式。

该研究基于团队自主研发的人类细胞衰老研究体系，揭示了二甲双胍激活转录因子Nrf2并增强细胞的抗氧化能力的新活性，这一作用不依赖于其血糖调节功能，可促进包括神经元在内的多种人类细胞年轻化。在这一创新发现的基础上，研究团队对健康的中老年食蟹猴 （年龄相当于人类的40-50岁） 进行了长达40个月的二甲双胍干预研究，旨在探索其对衰老过程的潜在调节作用。在每日给予相当于人类糖尿病治疗剂量的二甲双胍后，通过认知行为、生理功能、医学影像和血液检测等60多项指标的综合评估，研究结果显示长期服用二甲双胍能有效减缓灵长类动物多器官衰老，减少牙周骨质流失和大脑皮层萎缩，并显著提升老年灵长类的认知能力。

图1. 二甲双胍延缓灵长类动物大脑衰老并增强认知功能

随后，研究人员对食蟹猴全身11个系统、79种组织器官进行了详尽分析，并采用机器学习模型，整合表观组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，构建了一个多维度的灵长类组织器官生物学年龄度量体系。这一创新性方法允许独立于个体的疾病发生率和死亡率来综合评估衰老程度，准确评价衰老速度及二甲双胍的干预效果。研究发现，二甲双胍显著降低灵长类动物多组织器官的DNA甲基化年龄、基因转录年龄和血浆蛋白年龄，最高可达6岁（大脑额叶），相当于将器官年龄回拨至6年前（约等于人类年龄的18年）。进一步研究揭示，二甲双胍能够系统性地改善随年龄增长而出现的全身多组织器官的衰老特征，包括表观遗传变异、氧化损伤、衰老细胞积累、免疫细胞浸润、炎症环境形成及组织纤维化。高精度单细胞分析显示，二甲双胍能有效延缓老年猴额叶神经元的衰老，促进神经再生，恢复神经元的结构与功能。此外，二甲双胍还增强了肝脏的脂质和氨基酸代谢能力，表明其具有系统性和多靶向性的衰老干预效果。

图2. 二甲双胍回拨多维度衰老时钟

该研究首次证实，临床剂量的二甲双胍能系统性地延缓灵长类动物多器官衰老，降低生物学年龄。研究团队通过整合灵长类器官衰老和人类细胞衰老研究，深入探究了二甲双胍在分子、细胞和组织层面的衰老拮抗作用。该研究建立了灵长类衰老干预的新模式，构建了多维度衰老生物标志物的综合度量体系，为评估衰老干预的有效性和安全性提供了新标准。研究进一步证明衰老是一个可解析、可量化、可调控的生物学过程，灵长类衰老时钟可通过单一药物干预逆转，这为延缓衰老及相关疾病的预防和治疗提供了新路径，为未来实现健康老龄化奠定了基础。此项研究标志着老年医学研究正转向以精准评估及干预人类衰老为核心的新时代，具有里程碑意义。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生杨远涵、中国科学院北京基因组研究所硕士研究生陆晓雍、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国科学院生物物理研究所张之一项目副研究员为论文的并列第一作者。该研究得到中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员、宋默识研究员，首都医科大学宣武医院赵国光教授、王思教授，温州医科大学瓯江实验室宋伟宏教授，广州医科大学朱国栋教授，北京医院张烜教授的指导及支持。

专家点评

刘德培院士（中国医学科学院基础医学研究所）；陈厚早教授（中国医学科学院基础医学研究所）

衰老是众多疾病的重要风险因素，延缓衰老过程被视作降低多种衰老相关疾病发生发展的有效策略。如何延缓衰老以及探索人类寿命的极限，是研究人员关注的热点问题。衰老过程分为四个密不可分的层次，即：机体的生理机能衰退，疾病易感性增加；系统性的免疫、代谢和内分泌失调；细胞功能发生故障；生物分子维系不良。目前的抗衰老药物主要针对模式动物衰老过程中不同层次的作用进行研究，通常包括抗炎抗氧化、改善代谢功能、激活自噬、选择性地杀死衰老细胞、促进肠道菌群平衡等。然而，人类衰老研究面临一大难题：无法直接以寿命为临床终点指标进行延缓衰老的临床研究。这不仅阻碍了人类衰老研究的进展，也限制了衰老及相关疾病的干预研究。相较于低等模式动物，非人灵长类动物在生理结构、衰老通路、基因组构成、端粒长度以及对疾病和药物的敏感性等方面与人类高度相似，是探索人类衰老机制和干预策略所需要的研究模型。但是，在灵长类动物中，若以寿命为研究终点，评估药物延缓衰老效果的实验需数十年，这对衰老干预药物的研发构成了巨大挑战。刘光慧教授及合作者在Cell杂志上发表的最新研究直面延缓衰老这一人类长期追求的目标，从全新的视角提出评估灵长类多器官衰老的基本原则和评价体系，并利用这些指标首次证明二甲双胍具有延缓灵长类衰老时钟的效果，为进一步推进衰老相关疾病的防治提供理论依据。

在这项开创性研究中，研究团队通过转录组学、单细胞转录组学、DNA甲基化分析，蛋白质组学，代谢物组学和生理功能学指标联合分析，全面揭示了二甲双胍对脑、肌肉、肝脏等重要器官的抗衰老作用，特别是在维持大脑额叶皮层厚度和提升认知功能方面展现出显著效果。在机制探索方面，研究团队创新性地发现二甲双胍能够直接延缓神经元衰老，且不依赖于其降血糖作用。以往研究中，研究团队及其合作者发现二甲双胍能够激活抗氧化转录因子Nrf2延缓人成纤维细胞和间充质干细胞的衰老。在此基础上，该研究团队利用人类胚胎干细胞衍生的神经元体外衰老研究体系，进一步揭示二甲双胍有效激活人类神经元中的Nrf2抗氧化通路，促进衰老神经元的年轻化。敲低Nrf2可以消除二甲双胍抑制神经元的衰老作用，而内源激活Nrf2可延缓人类神经元衰老。以上结果表明Nrf2通路激活是二甲双胍延缓衰老作用的关键所在。通过延缓大脑神经元的衰老，二甲双胍显著提高了食蟹猴的记忆、学习及认知灵活性，为未来预防脑衰老和治疗神经退行性疾病提供了重要的应用前景。

总之，该研究首次证实了二甲双胍具有延缓灵长类系统衰老的能力，并深入解析了其“延缓衰老”的药理学机制。这项研究不仅开启了化合物干预灵长类衰老进程的新篇章，而且研究中提供的用药参数和创立的评估灵长类衰老的多维时钟指标，将大力推动衰老研究的转化医学应用。找到精确有效的干预手段，延缓或逆转衰老过程，需要多学科的合作和长期的投入，以衰老干预为核心的长寿医学时代即将到来，值得期待。

专家点评

季维智院士（昆明理工大学），牛昱宇教授（昆明理工大学）

在揭示衰老之谜的征途上，灵长类动物发挥着不可替代的作用。它们在分子层面，如端粒长度和关键信号通路以及器官结构和功能 （尤其是大脑） 方面与人类极为相似。相比啮齿类动物，灵长类动物有着较长的生命周期，其个体衰老过程中的异质性、自然寿命的大幅延长、药物代谢和效应等均与人类有众多相似之处，使得它们成为评估衰老干预效果的理想模型。

二甲双胍，作为治疗II型糖尿病的一线药物，近年来在多种动物模型中展现出延长寿命的潜力。然而，由于物种间的差异，二甲双胍能否延缓灵长类动物的衰老及其分子机制尚不明确。中国科学院动物研究所和北京基因组研究所的联合研究团队在Cell杂志上发表题为Metformin decelerates aging clock in male monkeys的系统创新研究。该研究基于组织形态、表观遗传、泛组织转录、蛋白、代谢等多维度的衰老动态变化，首次构建了灵长类动物的多维衰老时钟。研究发现二甲双胍在维持脑结构、增强认知等方面效果显著，脑衰老时钟被拨回约6年。结合人类胚胎干细胞衍生的神经元的体外衰老研究体系，研究证明二甲双胍主要通过活化Nrf2通路的抗氧化能力而延缓神经元和大脑衰老，提示Nrf2抗氧化通路是一个潜在的衰老干预靶点。此外，在二甲双胍的作用下，灵长类动物的肝脏衰老进程可逆转约4年，显著减轻了衰老相关炎症细胞的浸润和脂质沉积。器官衰老与老年慢性疾病存在千丝万缕的内在联系，这种联系也在该研究中得以体现，譬如老年食蟹猴神经系统的程序化萎缩与神经退行性疾病的病理表现存在多角度的相似性。该研究证实了系统性衰老进程可以通过药理学干预被延缓甚至逆转，二甲双胍在灵长类动物中的积极效果，为其作为潜在的延缓衰老药物的临床应用提供了强有力的推动作用，也为预防衰老相关疾病的可行性提供了新的证据。

这项研究创新了衰老干预评估的新思路，从全面评估器官衰老状态的维度，系统提出了评估灵长类衰老干预有效性和安全性的分子标准，改变了将寿命延长作为衰老干预有效性评估的单一层面。研究结果表明，二甲双胍在灵长类动物多维衰老时钟上显示出显著的延缓效应，并未发现明显的不良反应。这一进展对于人类衰老研究具有重要意义，为临床评估延缓衰老药物的安全性和有效性提供了新的范式。这是继2023年在Nature杂志上发表的抗坏血酸延缓脊髓衰老研究后，该研究团队在灵长类系统衰老干预领域的又一项创新成果。总体而言，这项研究不仅揭示了二甲双胍延缓灵长类衰老的分子机制，同时也创新了衰老干预评估标准，为推动老年医学向长寿医学的转变奠定了基础。

专家点评

宁光院士（上海瑞金医院）；马欣然教授（华东师范大学）

二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，因其显著影响细胞能量代谢而备受瞩目。该药物通过激活AMPK信号通路、调节细胞自噬与线粒体功能、减少氧化应激、降低炎症反应，以及改善胰岛素敏感性和脂质代谢，对维护代谢健康发挥着重要作用。更为引人重视的是：在线虫、小鼠等动物模型中，二甲双胍已显示出延缓衰老的潜力。但在灵长类动物中是否也有延缓衰老作用？以及对生理性衰老的延缓作用及对衰老相关组织退化的改善效果有待进一步明确。近日，中国科学院动物研究所刘光慧教授领导的研究团队发表了一项创新性研究，首次在灵长类动物中证明了二甲双胍延缓系统衰老的能力，并揭示了其分子机制，填补了领域空白。

研究团队运用生理学评估、影像学检查、血液学检测、组织病理学和多维组学分析等技术手段，全方位揭示了器官衰老的“红灯”，多角度评估了二甲双胍延缓灵长类动物系统衰老的特征，并在灵长类动物的多维器官衰老时钟的角度，系统阐述了二甲双胍的效果，为衰老干预的评估提供了新方法和新标准，推动了衰老转化医学的发展。

研究全面、系统地评估了二甲双胍对灵长类动物全身多个系统、组织的衰老干预效果。发现包括肾脏、消化道、睾丸在内的以往认为可能受二甲双胍负面影响的器官，也表现出“年轻化”转变，显示了二甲双胍对于延缓灵长类动物衰老的安全性和有效性。二甲双胍的干预显著优化了机体的代谢平衡，将血浆中多种衰老相关的代谢物改变重置为更年轻的状态。特别是，在这一过程中，作为机体最大的代谢器官——肝脏，其功能在二甲双胍的作用下恢复到了约4年前的状态，有效缓解了因衰老引起的脂质代谢和氨基酸代谢失衡问题。并且，每日一次的二甲双胍干预对神经系统，尤其是参与认知调节和情绪控制的额叶组织，具有显著的衰老保护作用，它不仅改善了增龄相关的大脑萎缩，还显著提升了老年灵长类动物的认知能力。独立于其降血糖活性，二甲双胍能够通过增强Nrf2介导的抗氧化应激反应来延缓人类神经元的衰老过程。此外，二甲双胍的干预并未对人类神经元的AMPK和mTOR信号通路产生影响，这一发现揭示了其独特的延缓衰老的机制。

该研究显示了二甲双胍用于延缓灵长类动物衰老的益处。二甲双胍已是广泛使用的抗糖尿病药物，因此如果能在临床中证实其抗衰老作用是一个应该认真思考的课题。虽然临床实际应用还需要更多临床研究来验证，但该项研究提供的创新性研究视角和证据，有望进一步推动衰老干预的临床转化，为老年群体的健康做出贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021

制版人：十一

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