八年探索结硕果！刘光慧团队最新Cell论文，证实二甲双胍可重置灵长类衰老时钟，延缓衰老

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老可以被延缓吗？这个问题自古以来就困扰人类，也吸引着无数人去探索。

衰老（Aging）是一种渐进的过程，会导致组织功能障碍和生理功能退化，最终导致年龄相关疾病的出现，包括神经退行性、心血管疾病和糖尿病等等。值得注意的是，越来越多的证据表明，通过包括小分子药物、基因调控、运动和饮食在内的干预措施，能够改变啮齿类动物的衰老过程。

二甲双胍（Metformin）是2型糖尿病的一线治疗药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥以及增强免疫系统等功效。值得关注的是，二甲双胍在包括线虫、果蝇、小鼠在内的多种模式动物中以及人类细胞中显示出减缓生理性衰老的潜力。此外，回顾性研究表明，二甲双胍似乎能降低糖尿病患者的死亡率。 然而，二甲双胍是否能延缓灵长类动物的衰老并改善衰老相关组织退化等问题尚不明确。

2024年9月12日，中国科学院动物研究所刘光慧团队与北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮团队及中国科学院动物研究所曲静团队合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Metformin decelerates aging clock in male monkeys 的研究论文，这项为期40个月的研究填补了灵长类动物衰老研究空白， 证实了二甲双胍在延缓灵长类衰老方面的潜力。

研究团队经过长达8年的探索，发现二甲双胍能够重置灵长类动物的衰老时钟，显著延缓灵长类动物衰老，揭示了其在衰老管理和疾病预防方面的临床潜力。这一成果为衰老的生物学机制提供了新的洞见，并为未来干预人类衰老提供了潜在策略。

衰老是一个涉及器官功能减退和多种疾病发生的复杂生理过程。为了减轻医疗系统的负担，科学家们一直在探索延缓衰老的有效方法。在众多实验动物中，食蟹猴因其与人类生理结构和功能的相似性，成为衰老研究的理想模型。

前沿的高通量组学技术，让我们能够精确地在分子水平上量化衰老速度。利用机器学习模型，将表观遗传学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据进行整合，为“衰老时钟”（Aging Clock）的建立铺平了道路，从而提供了一种评估针对衰老的干预措施有效性的方法。此外，单细胞测序技术的发展也提高了我们对衰老过程及其干预措施的复杂细胞和分子基础的理解。

然而，二甲双胍在泛组织水平的多个不同生物学维度上促进系统性更生（rejuvenation）的潜力仍有待完全理解。

为了探究二甲双胍是否能缓解年龄相关的功能和结构衰退，研究团队进行了一项为期40个月的全面研究，评估中老年雄性食蟹猴的二甲双胍补充疗法。具体来说，该研究涵盖了广泛的分析技术，包括生理功能评估、医学影像、多参数血液检测、多组织病理分析和多维生命组学在内的跨学科技术手段，通过量化这些参数并将它们整合到一个全面的“猴衰老时钟”中，用于测量二甲双胍对衰老的影响。

分析结果显示，二甲双胍在雄性食蟹猴的各种组织中减缓了衰老过程，具体来说，长期服用二甲双胍的个体在减轻大脑皮层萎缩、提升认知功能、延缓牙周骨流失，以及保护肝脏、心脏、肺脏、小肠和骨骼肌等多组织器官方面，均表现出明显的衰老延缓效果。

图1. 二甲双胍延缓灵长类动物大脑衰老并增强认知功能

研究团队进一步发现，二甲双胍对灵长类动物的衰老保护作用不依赖于其传统的血糖和代谢调节功能。二甲双胍通过直接作用于细胞，激活Nrf2介导的抗氧化基因表达网络，从而延缓细胞衰老。这一发现为二甲双胍的衰老保护机制提供了科学依据，并为衰老干预药物的研发指明了方向。

更重要的是，该研究强调了二甲双胍显著的神经保护作用，这在人类干细胞来源的神经元衰老模型中得到了进一步验证。

图2. 二甲双胍延缓人类神经元衰老

接下来，研究团队利用机器学习模型构建了多维度的灵长类组织器官衰老评估模型，精确评估了二甲双胍延缓衰老的系统效应。

结果显示，二甲双胍能够显著降低灵长类动物的生物学年龄指标（包括多组织DNA甲基化年龄和转录组年龄，以及血浆蛋白和代谢物年龄），效果最高可减轻6岁 （相当于人类的18年） 。在大脑的额叶区域和肝脏中，这种延缓衰老的效果尤为显著。而在单细胞水平的高精度衰老时钟评估中，二甲双胍显著延缓了大脑中多种神经细胞以及肝脏中的肝细胞的衰老进程，相当于将这些细胞的衰老速度减缓了5-6年（相当于人类的15-18年） 。

图3. 二甲双胍重置灵长类多维衰老时钟

总的来说，这项研究首次绘制了靶向灵长类衰老的成药路线图，率先证明了二甲双胍逆转灵长类衰老时钟的潜力。这些创新性发现不仅为延缓衰老领域注入了新活力，为评估人类衰老干预的有效性和异质性提供了新的范式和标准，也为推进人类抗衰老的药物策略铺平了道路，标志着人类在延缓衰老的道路上迈出的重要一步。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生杨远涵、中国科学院北京基因组研究所硕士研究生陆晓雍、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国科学院生物物理研究所张之一副研究员为论文共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021