2024 WCLC|周斐教授：TROPION-Lung01研究OS及探索性数据揭晓，Dato-DXd开创晚期NSCLC治疗新时代

*仅供医学专业人士阅读参考

TROPION-Lung01研究最终OS分析结果和探索性分析数据惊艳亮相，助力晚期NSCLC精准诊疗。

9月7日至9月10日，2024年世界肺癌大会（WCLC）在美国圣地亚哥召开，共论肿瘤前沿研究。NSCLC治疗领域飞速发展，患者在接受标准治疗后仍旧面临耐药进展，亟需探索新型治疗策略提升疗效，精准化治疗改善生存获益。本次WCLC大会，TROPION-Lung01研究最终总生存期（OS）分析结果（摘要号：OA08.03）及探索性分析惊艳亮相（摘要号：PL02.11）[1,2]，研究达到PFS主要研究终点，并展现出具有临床意义的OS改善，Dato-DXd在非鳞状NSCLC亚组展示出获益趋势；探索性分析结果显示，通过定量连续评分测量的TROP2归一化膜比率被证明可以预测Dato-DXd的疗效。值此契机，医学界肿瘤频道特邀上海市东方医院周斐教授深入解读该研究成果，探讨临床治疗最新研究进展，以飨读者。

晚期NSCLC治疗陷入困境，ADC开启肺癌治疗新时代

NSCLC约占总体肺癌病例的85%[3]。大多数NSCLC患者在确诊时已处于疾病的晚期阶段，此时化疗的疗效往往受限，并可能伴随一系列不良反应。当前，靶向治疗与免疫治疗已成为治疗晚期NSCLC的关键方法，但不可避免地出现了获得性耐药问题，导致后线治疗面临困境，迫切需要对晚期NSCLC患者的后线治疗进行创新性变革。

TROP2是一种跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中普遍表达[4]。TROP2已成为一个极具潜力的抗肿瘤治疗靶点。目前，正在研发中的TROP2 ADC药物包括Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264等。然而，即便同为TROP2 ADC药物，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd展现了不同的安全性和有效性。戈沙妥珠单抗的III期研究EVOKE-01未能达到主要终点，与多西他赛化疗相比，戈沙妥珠单抗作为二线治疗未能改善晚期NSCLC患者的中位总生存期。

Dato-DXd在TROPION-Lung01研究中取得阳性结果，成功突破了晚期经治NSCLC的防线，显著延长了患者的中位PFS，是目前首个且唯一在肺癌领域III期临床试验中获得阳 性结果的ADC药物。TROP2 ADC药物的出现有望打破晚期NSCLC治疗困境，为晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择，并有望推动肺癌治疗领域的进一步发展。

TROPION-Lung01研究OS最终研究结果公布，将成为晚期NSCLC患者新的后线治疗选择

随机、开放标签、全球性III期TROPION-Lung01研究旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗、伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。双主要终点为PFS和OS；次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。既往研究报告显示，TROPION-Lung01研究是ADC在肺癌领域首个获得阳性关键结果的III期临床研究，Dato-DXd单药治疗显著改善了经治局部晚期/转移性NSCLC患者的PFS，并在非鳞状细胞癌亚组中观察到更长的PFS获益趋势。2024欧洲肺癌大会（ELCC）公布了TROPION-Lung01研究的非鳞癌亚组数据 [5] 。近期，TROPION-Lung01研究结果发表在《J Clin Oncol》权威期刊上[6]。

在非鳞癌亚组中，Dato-DXd组与多西他赛组均分别为纳入234例晚期NSCLC患者，其中两组AGA患者占比均为21%；两组分别有46%和44%的患者既往接受过≥2线治疗；两组分别有85%和86%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂，两组所有患者患者几乎既往均接受过含铂化疗（99% vs 100%）。

截止2023年3月29日，Dato-DXd组较多西他赛组中位PFS延长近2个月（5.5个月 vs 3.6个月,HR=0.63），降低疾病进展或死亡风险37%；Dato-DXd组ORR是多西他赛组的近3倍，其中肿瘤缓解达完全缓解（CR）的患者有4例（1.7%），达部分缓解（PR）的患者69例（29.5%）；Dato-DXd组肿瘤应答持续时间较多西他赛组长2.1个月（7.7个月 vs. 5.6个月）。

图1. TROPION-Lung01研究非鳞癌亚组的PFS分析

本次WCLC大会公布TROPION-Lung01研究的最终OS分析数据[1]。研究结果显示，在总人群中，Dato-DXd的中位OS较多西他赛组延长（12.9个月 vs 11.8个月，HR=0.94）；在非鳞癌亚组中，Dato-DXd的中位OS较多西他赛组延长（14.6个月 vs 12.3个月，HR=0.84）。

图2. TROPION-Lung01研究中ITT人群及亚组人群的OS数据

对于安全性方面，Dato-DXd安全性良好，安全性事件与既往报道一致，常见的TRAEs为口腔炎、恶心和脱发。

图3. TROPION-Lung01研究的安全性数据

TROPION-Lung01研究结果提示，Dato-DXd在经治NSCLC患者中展现出良好的疗效和更优的安全性，在非鳞癌患者具有卓越的疗效，可有力填补临床未满足之需。Dato-DXd有望成为免疫治疗、靶向治疗及化疗治疗进展后晚期NSCLC患者的新选择，未来临床应用前景广阔。

经QCS计算的TROP2可有效预测Dato-DXd治疗预后，助力精准化诊疗

随着医学研究的不断深入，生物标志物检测的重要性日益增加。准确识别生物标志物可评估药物疗效、预测患者预后，制定个性化治疗方案。本次WCLC大会公布了TROPION-Lung01研究的探索性分析数据[2]，创新性利用数字病理学完成的生物标志物，将开启生物标志物开发的新时代。

TROPION-Lung01研究运用定量连续评分（QCS）技术对组织样本中的TROP2进行分析，并确立了TROP2标准化膜比率（NMR）。QCS技术依托深度学习算法，对经过免疫组化染色的切片进行数字化处理，并进行蛋白表达的分析，最终提供评分。相较于传统病理专家的主观肉眼评估方法，QCS技术在评估蛋白表达特征方面显得更为客观和全面。此外，与传统生物标志物的评估方法不同，通过定量连续评分所确定的TROP2膜标准化比率（QCS-NMR）专注于测量肿瘤细胞膜上TROP2表达与细胞质表达之间的比率。

图4. QCS技术的特点

在TROPION-Lung01研究中，352例IIIB、IIIC和IV期NSCLC患者可评估QCS-NMR状态，其中272例为非鳞癌患者。非鳞癌人群中TROP2 QCS-NMR+比例为66%（179/272），其中不伴AGA人群和AGA人群中分别有140例和39例患者为TROP2 QCS-NMR+；而鳞癌人群中TROP2 QCS-NMR +的患者比例为44%（35/80），低于非鳞癌人群。

图5. 探索性分析中TROP2 QCS-NMR的比例

在总体人群中，相较于TROP2 QCS-NMR-群体，TROP2 QCS-NMR+群体接受Dato-DXd治疗的ORR（32.7% vs 16.9%）以及中位PFS（6.9个月 vs 2.9个月）均显示出更佳的效果。此外，治疗效果与生物标志物状态之间存在显著的交互作用（p=0.0063）。

图6. 探索性分析中TROP2 QCS-NMR状态的疗效数据

在非鳞癌/不伴AGA人群中，接受Dato-DXd治疗的TROP2 QCS-NMR+人群的ORR（36.8% vs. 22.5%）及中位PFS（7.2个月 vs 4.0个月）均更优。此外，治疗效果与生物标志物状态之间仍存在显著的交互作用（p=0.0098）。

图7. 非鳞癌/不伴AGA人群中TROP2 QCS-NMR状态的疗效数据

上述研究结果进一步证实了Dato-DXd在非鳞癌/不伴AGA晚期NSCLC患者中的疗效，TROP2 QCS-NMR有望成为首个TROP2生物标记物及可用于预测NSCLC患者接受Dato-DXd治疗效果的计算病理学生物标志物，或将精准识别出可Dato-DXd从中获益的人群。

展望未来，联合治疗带来新希望

除TROPION-Lung01研究外，Dato-DXd还布局了多项研究将治疗线数前移，以期覆盖更广泛的获益人群。TROPION-Lung02在初治或经治且Non-AGA的晚期NSCLC患者评估Dato-DXd联合免疫±铂类化疗治疗模式的可行性。2024年ASCO大会中公布的结果显示，在总人群中，Dato-DXd＋帕博利珠单抗组的ORR为52%，进一步联合化疗的ORR为56%；中位PFS分别为11.1个月和6.8个月[7]。与此同时，正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08以及AVANZAR研究旨在评估Dato-DXd与免疫治疗联合一线治疗相较于现行标准治疗方案在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效与安全性。

总之，TROPION-Lung01研究的公布，Dato-DXd成为唯一*在肺癌领域取得Ⅲ期注册研究主要研究终点阳性结果的ADC药物。对于晚期经治非鳞NSCLC患者，Dato-DXd单药对比多西他赛表现出具有临床意义的OS改善。Dato-DXd在NSCLC治疗领域已从后线治疗扩展至前线治疗，从单一药物治疗发展至联合治疗，其应用范围广泛且深入。期待未来公布的研究成果能够进一步丰富Dato-DXd在NSCLC治疗领域的循证医学数据，为更多的NSCLC患者提供新的治疗选择和生存的希望。

专家简介

周斐 教授

• 上海市东方医院肿瘤科副主任医师

• 医学博士、副主任医师、副教授、硕士生导师

• IASLC全球多学科实践标准委员会委员

• 中国抗癌协会青年理事会青年理事

• 中国医促会胸部肿瘤学分会委员

• 中国初级保健基金会肺癌专业委员会秘书

• 上海市抗癌协会青年理事会青年理事

• 上海市申康青年岗位能手

• 上海市青年科技英才“扬帆”计划

• 上海市“医苑新星”青年医学人才

• CSCO“35 under 35”“最具潜力青年肿瘤医师”、“科研达人奖”

• 《中国癌症杂志》《Cancer Drug Resistance》《Cancer Advances》青年编委

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参考文献：

[1]Sands J, Lisberg A, Okamoto I. et al. Datopotamab Deruxtecan Vs Docetaxel in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Final Overall Survival from TROPION-Lung01. 2024 WCLC. OA08.03.

[2]Garassino MC, Sands J, Paz-Ares L, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. 2024 WCLC. PL02.11.

[3]Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

[4]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.

[5]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial. ELCC 2024. 59P.

[6]Ahn MJ, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Docetaxel for Previously Treated Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The Randomized, Open-Label Phase III TROPION-Lung01 Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 9:JCO2401544.

[7]Levy B, Paz-Ares L, Su W, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION-Lung02. 2024 ASCO. Abstract 8617.

* :2024年9月12日

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