「工艺进展」一种用于制备1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺的新工艺丨No.29

转自：PharmaBlock药石科技

背景

本文介绍了一种新合成方法，用于制备具有抗球虫活性的目标化合物-(4-氯苄基)-1H-咪唑-4,5-二甲酰胺。研究者开发了从二氨基马来腈（DAMN）出发的新合成路径，避免了使用昂贵的原料并减少了氧化步骤，提高了合成过程的安全性和经济性，适合大规模生产。该方法包括三个步骤：首先，DAMN与甲酸反应生成DCI；其次，DCI的咪唑氮原子被烷基化，生成中间体DCII；最后，DCII中的腈基团选择性水解直接得到目标化合物。这种方法比IDA路线成本低约60%，且经过优化后，最终步骤可以在简单过滤、洗涤和干燥后，以88%的分离收率和>99%的纯度获得目标化合物。此外，该路线的热危险性评估显示没有显著安全问题。研究发现，二甘醇二甲醚和二氧六环是制备DCI的可行溶剂。通过优化溶剂使用、减少单位操作和控制杂质形成，提高了产物纯度和产率（60%），同时降低了成本。

Scheme 1. Literature Route to Anticoccidial 1

原工艺路线

Scheme 2. Proposed Three Step Synthesis of 1 from DAMN

改良版本

对于第一步和第二步反应：

研究发现，二甘醇二甲醚(diglyme)和二氧六环(dioxane)是制备DCI的可行溶剂。在43倍体积的diglyme中用甲酸加热DAMN得到75%产率的DCI，但操作繁琐且放大困难。通过优化，减少diglyme用量至18倍体积，简化了后处理过程，避免了使用易燃的乙醚，但收率降至40%。尝试将diglyme溶液直接联投用于烷基化步骤，成功提高了效率和安全性，发现DPGDME作为替代溶剂效果与diglyme相当，解决了EHS的顾虑。

Scheme 3. Conditions for Telescoping Steps 1 and 2

Table 1. Solvents Used in the Telescoped Process To Form CDII

在优化Step 1和Step 2的化学反应过程中，发现DPGDME作为溶剂效果最佳，能显著减少焦油生成和单酰胺杂质6的水平。通过调整反应条件，如溶剂量、甲酸当量和温度，成功降低了杂质水平并提高了DCII的转化率。此外，引入氮气扫气技术有效减少了反应中的水分，进一步优化了产物的纯度和反应效率。

Chart 1. Structures of Compounds 6，7 and 8

Table 2. Effect of Temperature, Base, and Nitrogen Sweep on Step 2 Alkylation

在第三步合成产物的过程中，使用KHCO3代替K2CO3作为碱可避免生成杂质8，但需增加4-CBC的用量并去除反应中生成的水以降低杂质3和4-CBA的含量。优化反应温度至105°C并在烷基化过程中通氮气可进一步减少这些杂质。此外，通过回收DPGDME溶剂和添加庚烷解决了操作和成本问题，确保了产品纯度和产率。

Chart 2. Structures of Reagent 4-CBC and Process Impurity 4-CBA

在DAMN与甲酸的反应中生成的有色体沉积在DCII表面，导致深色产物。尝试用多种溶剂脱色失败，因产物的溶解度极低。发现用活性炭处理可去除颜色，但大规模使用不便。改用碳包过滤解决了操作和清洁问题，最终通过优化条件，从DAMN以65-70%的总收率得到>98%纯度的DCII，满足成本要求。

进一步的工艺优化

研究发现，使用10-20 mol%的氢氧化钾在乙醇中处理DCII可以获得高纯度的产物。放大实验规模时，发现控制单酰胺3杂质含量<0.5%变得困难。通过评估不同溶剂和碱，发现氢氧化钾比氢氧化钠更适合，且与醇类溶剂组合能有效降低单酰胺3杂质水平。

Table 3. Hydration of CDII

异丙醇作为溶剂优于正丙醇，因其产生的产物粒径更小，有利于溶解率和生物利用度。最终确定异丙醇-水为优选溶剂，调整其比例可进一步控制粒径大小并减少单酰胺3杂质含量。

Table 4. Effect of IPA-Water Ratio on Compound 1 PSDa

在放大第三步水合反应规模时，发现一次性加入全部碱（KOH）导致生成难以搅拌的厚浆料和单酰胺3杂质含量增加。通过分批添加KOH和在压力容器中进行反应以控制固体问题，并提高温度至100-105°C优化了结果，减少了单酰胺3含量并维持了良好产率。最终，通过调整异丙醇-水洗涤比例有效去除了羧酸杂质，实现了大规模生产中产物的高纯度和理想的颗粒大小分布。

Scheme 4. Optimized Process for Synthesizing 1 from DAMN

结束语

综上所述，本文介绍了一种从DAMN合成目标产物的工艺，包括三步反应：缩合、烷基化和水解。通过优化溶剂使用、减少单元操作和提升杂质控制，提高了产物纯度和产率，同时降低了成本，其中通过回收DPGDME溶剂有效的降低成本和三废。与使用IDA的路线相比，DAMN路线成本更低，是一个有吸引力的替代方案。

参考文献

[1] Walker, D. P., VanderRoest, R. J., Maji, T., Ramanathan, S., Birchmeier, M. J., Johnson, M. Y., Sferdean, C. D., DeJong, R. L., & Geurden, T. (2024). A new process to prepare 1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxamide, a potential anticoccidial agent. Organic Process Research & Development. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00278

（转自：PharmaBlock药石科技）