早期胃癌筛查：传统与新兴生物标志物汇总

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胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其在全球范围内的发病率和死亡率分别高居第五和第三位 [1] 。在中国，胃癌的发病率占全球病例总数的44.21%，然而，早期胃癌的检出率却仅为10%-20%[2-3]。早期胃癌往往缺乏典型症状，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。据统计，IV期胃癌患者的5年生存率不足15%，而早期胃癌患者的生存率则超过90%[4-5]。因此，早期胃癌的筛查对于改善患者预后具有重要意义。

目前，早期胃癌的筛查方法主要包括影像学、内镜和生物标志物筛查[6]。其中，生物标志物检测因其无创、价格低廉、易于操作等优点，逐渐成为早期胃癌筛查的重要手段。近年来，随着生物标志物研究的深入，一系列新型生物标志物不断涌现，它们在灵敏度和特异性方面相较于传统生物标志物，已展现出一定的优势。近期，来自中国的Yixiao Huang等人在《癌症杂志》（Journal of Cancer）上发表了一篇关于早期胃癌筛查的综述[6]。以下，小编将分享其中关于生物标志物筛查的内容，旨在为早期胃癌的早筛诊断提供新的视角和策略。

图1. Yixiao Huang等人发表的综述[6]

图2. 胃癌筛查的生物标志物[6]

传统生物标志物：历久弥新的胃癌筛查指标

传统生物标志物在胃癌筛查中应用已久，主要包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）和糖类抗原72-4（CA72-4）等。CEA是一种广谱肿瘤标志物，但在胃癌中的敏感性和特异性相对较低，通常与其他标志物联合使用以提高诊断效能[7-8]。CA19-9在胃癌中的阳性率约为27.8%，略高于CEA的21.1%[9]。而CA72-4在识别胃癌的单一血清指标中表现出最高的诊断效能，其敏感性和特异性分别为49%和91%，优于CEA和CA19-9[10]。

尽管这些传统生物标志物在胃癌筛查中有一定应用价值，但其敏感性和特异性仍难以满足早期胃癌筛查的需求。因此，新的生物标志物的研究和开发显得尤为重要。

新兴生物标志物：胃癌筛查的新星与未来希望

1. 多肽类标志物

·胃蛋白酶原（PG）和胃泌素-17（G-17）作为反映胃黏膜状态的重要指标，在胃癌筛查中具有重要意义。PG可分为PGⅠ和PGⅡ两种类型，胃黏膜萎缩会导致PGⅠ/PGⅡ比值（即PGR）下降，是胃黏膜萎缩的“血清学活检”。目前，PGⅠ值<70ng/ml和PGR值<3被认为是无症状个体筛查胃癌的阈值[11]。G-17在胃癌患者血清中的水平显著升高，其在胃癌诊断中的敏感性、特异性和准确性分别达到59.31%、70.59%和88.65%[12]。目前，公认的参考水平为G-17>7pmol/L[13]。已有研究强调，联合应用PG和G-17等指标可以显著提高胃癌筛查的敏感性和特异性，并确定了诊断准确率最高的临界值为G-17>3.89pmol/L和PGR<14.14[14]。

·MG7-Ag作为一种胃癌特异性抗原，在胃癌患者中的阳性率为77.5%[15]，主要在胃癌细胞中表达，其他消化道肿瘤（如结直肠癌和食管癌）中的表达水平较低，可作为胃癌发生的预警指标[6]。有研究指出，联合检测MG7-Ag和COX-2有助于预测胃癌和癌前病变[16]，目前也已经开发并验证了一种包含MG7-Ag的胃癌多分子预测模型[17]。

·CagA蛋白则由幽门螺杆菌（Hp）的CagA基因编码，与胃癌的发生发展密切相关。血清Hp感染阳性和抗CagA抗体阳性的个体患胃癌的风险更高[18]。

·肝细胞生长因子（HGFs）在早期胃癌患者血清中的表达率高于CEA和CA19-9[19]，并与淋巴结转移存在相关性，可能成为胃癌筛查的潜在生物标志物。

·肿瘤相关抗原（TAAs）是早期肿瘤预测的关键，其自身抗体IgG能在肿瘤临床表现前约5年在血液中检测到。已发现多种针对TAAs的自身抗体能区分胃癌患者和健康个体[20-22]。

·γ-突触核蛋白（SNCG）在胃腺癌中表达升高，并且与肿瘤浸润深度和淋巴结转移有关，具有出色的诊断价值，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为95.40%、86.36%、93.26%和90.48%[23]。

·叶因子家族肽（TFFs），特别是TFF3，在检测胃癌方面表现出较高的敏感性，为80.0%-80.4%，显著高于胃蛋白酶原（PG）的33.3%-39.5%[24]。

·血清胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7）在检测胃癌方面的敏感性为36.7%，特异性为90.0%，而在检测早期胃癌方面，敏感性为33.3%[25]。

2.DNA标志物

·循环游离DNA（cfDNA）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）具有重要的诊断价值。有研究表明，胃癌患者血浆中的cfDNA水平显著高于健康人群[26-27]，但是其在胃癌诊断，特别是早期胃癌筛查中的应用仍需进一步完善。

·DNA甲基化是胃癌发生早期的重要表观遗传变化之一，表观遗传改变通常被认为是胃癌发生的早期事件，可能先于癌前病变或早期肿瘤阶段。特定基因的甲基化状态，如p16、RASSF1A等，可作为胃癌早期诊断的潜在生物标志物[28-29]。

3. 非编码RNA标志物

·微小RNA（miRNA）在胃癌的发展中发挥作用，并可在患者血液、胃液和其他体液中发现。多个研究团队发现了与胃癌密切相关的miRNAs，如miR-195、miR-378和miR-421，有望成为胃癌筛查的生物标志物[30]。

·长链非编码RNA（lncRNA）在胃癌中起重要调节作用，有助于肿瘤的发生和发展。国内外众多研究已鉴定出许多与胃癌密切相关的lncRNAs，如RMRP、GClnc1和HCP5等[31-32]。

·环状RNA（circRNA）也在胃癌发展中起重要作用，并在组织和体液中存在[33]。目前也有研究表明，血浆中的circRNA易于检测，诊断性能良好，在胃癌早筛中具有诊断价值[34]。

4. 其他类别

外泌体作为细胞分泌的双层脂质囊泡，能运输RNA和蛋白质等分子信号，已在胃癌的检测中显示出重要潜力。例如，血清外泌体miR-1246和lncRNA-GCI等标志物，能有效区分癌症患者与健康人群[35-36]。

循环肿瘤细胞（CTCs）作为癌症复发和转移的重要因素，也在胃癌早期检测中显示出一定的潜力，具有高敏感度和特异度[37]，可在约47.89%的早期胃癌患者中检测到[38]。

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）作为炎症生物标志物，在诊断胃癌方面，特别是男性患者中的意义也优于传统的CEA和CA19-9[39]。

小结

生物标志物筛查在胃癌早期筛查中具有广泛的应用前景。通过采集患者的血液样本进行检测，可以实现非侵入性的胃癌筛查。对于高危人群，如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡等患者，均有助于早期发现胃癌病变。然而，不同生物标志物的敏感性和特异性差异较大，难以形成统一的筛查标准，且部分检测成本较高，难以在大规模人群中推广使用。此外，胃癌的发生和发展涉及多种复杂机制，单一生物标志物难以全面反映疾病状态。因此，如何优化生物标志物的选择和组合、降低检测成本、提高筛查效率仍是未来研究的重点。

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CN-20240906-00001 有效期：2026年9月6日

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