【Cell子刊】瑞金医院吴立群团队：利用生物信息学鉴定治疗心房颤动潜在生物标志物的衰老基因

【导读】细胞衰老是心房颤动（AF）发生和进展的关键。这项研究旨在确定，可能成为AF潜在治疗生物标志物的衰老相关基因。

2024年9月3日， 上海交通大学医学院附属瑞金医院吴立群团队在期刊《Heliyon》上发表了题为“Identification of senescence-related genes for potential therapeutic biomarkers of atrial fibrillation by bioinformatics, human histological validation, and molecular docking”的研究论文。这项研究强调ETS1 、 SP1和WT1是与AF相关的关键衰老相关基因，提供了潜在的治疗靶点，并有与senolytic Navitoclax结合亲和力的支持证据。这些发现从衰老的角度，为AF发病机制，提供了新的见解。

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)13397-X#sec-5

研究背景

01

心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，其特征是左心房电活动紊乱，导致不规则收缩。在全球范围内，大约0.51%的人口（3,750万人）被诊断出患有AF。AF被广泛认为是一种与年龄相关的疾病，因为年龄会增加其患病率，到65岁时达到10%。在AF的众多风险因素中，衰老是最显著的。心房颤动有4种类型：首次诊断、阵发性、持续性和永久性。一些AF患者会出现不同严重程度的症状，而另一些患者则没有症状。AF会诱发血栓形成和其他主要不良心血管事件，例如，心力衰竭，这可能会增加其死亡率。

AF与衰老密切相关，新兴研究表明，细胞衰老起着重要作用。衰老激发和调节，例如，线粒体损伤、端粒缩短和氧化应激，会导致AF进展。Navitoclax（ABT-263）作为B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）家族的抑制剂，已被确定为一种潜在的senolytic药物，具有选择性消除衰老细胞的能力。团队的初步研究结果表明，Navitoclax可以通过减轻心脏纤维化和炎症，来改善血管紧张素II诱导的心脏重塑。Navitoclax还表现出心脏电生理特性的改善，表现为对程序性电刺激诱导的室性快速性心律失常的敏感性降低。

在这项研究中，团队使用AF测序数据库和一组衰老相关基因，确定了参与衰老和AF的潜在关键基因。这些潜在的生物标志物在人体心房组织中的关键作用，以及它们使用分子对接与Navitoclax的相互作用，得到了进一步验证。团队的研究整合了生物信息学、组织学验证和分子对接分析，以识别与AF显著相关的衰老相关基因，为细胞衰老如何影响AF，提供了新的见解，这可能有助于个体化治疗策略。

鉴定心房颤动潜在生物标志物的衰老相关基因的研究流程图。

研究进展

02

关键基因与AF或其他心血管疾病的相关性

在3个模块中鉴定出的中心基因中，3个基因（ETS1、SP1和WT1），与上述7个DEG重叠，并共享衰老相关基因。Spearman相关分析显示ETS1（ρ=0.866，P<0.001）、SP1（ρ=0.784，P=0.002）和WT1（ρ=-0.701，P=0.008）和AF之间存在显著相关性。然后，团队使用外部GEO数据集，验证了3个衰老相关基因。此外，CTD数据库显示，ETS1、SP1和WT1也与其他心血管疾病相关。

ETS1、SP1和WT1的鉴定，及其与心血管疾病的相关性。

预测靶基因的PPI网络

通过交叉TRANSFAC预测的靶基因和DEGs，团队分别获得了52 、 24和26个参与AF的ETS1 、 SP1和WT1预测靶基因。构建了由3组预测靶基因组成的PPI网络。PPI富集p值分别为0.005、0.029和0.001，表明蛋白质部分存在生物学连接。

分子对接

为了研究Navitoclax与已确定的潜在AF生物标志物ETS1、SP1和WT1之间的潜在相互作用，团队进行了分子对接分析。结果显示，Navitoclax与ETS1 、 SP1和WT1相互作用的亲和力值，分别为-6.3 、 -6.6和-6.4。通常，低于−5.0的结合能，表示良好的结合电位。因此，senolytic试剂Navitoclax，可能与ETS1、SP1和WT1相互作用。

预测靶基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络分析。

研究结论

03

团队使用生物信息学，将ETS1 、 SP1和WT1确定为AF中潜在的衰老相关生物标志物。人体组织中的验证和分子对接分析进一步证实了，这些基因（ETS1、SP1和WT1）可以作为与AF相关的治疗生物标志物，因为它们与senolytic药物Navitoclax，具有很强的结合亲和力。

参考资料：

1.Lippi, G. ∙ Sanchis-Gomar, F. ∙ Cervellin, G.

Global epidemiology of atrial fibrillation: An increasing epidemic and public health challenge

Int J Stroke. 2021; 16:217-221

2.Zou, R. ∙ Zhang, D. ∙ Lv, L. ...

Bioinformatic gene analysis for potential biomarkers and therapeutic targets of atrial fibrillation-related stroke

J Transl Med. 2019; 17:45

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