中科院1区APS-中药成分抗肝纤维化: 木犀草素-7-二葡糖醛酸改善小鼠肝星状细胞活化和肝纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学药学院药理学系、上海药物研究所化学生物学重点实验室、中国科学院大学、烟台药物发现山东实验室、环渤海药物开发高级研究所、临港实验室等研究团队合作近期发表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇文章，揭示新型PTP1B抑制剂木犀草素-7-二葡糖醛酸改善小鼠肝星状细胞活化和肝纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Luteolin-7-diglucuronide, a novel PTP1B inhibitor, ameliorates hepatic stellate cell activation and liver fibrosis in mice

肝纤维化是全球发病率和死亡率的主要原因之一，缺乏有效的治疗方法。肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化的主要事件。木犀草素-7-二葡糖醛酸（L7DG）是从紫苏和马鞭草中提取的主要黄酮类化合物。它们在治疗肝脏疾病方面的有益作用有据可查。在这项研究中，我们研究了L7DG的抗纤维化活性及其潜在机制。我们建立了TGF-β1激活的小鼠原代肝星状细胞（pHSC）和人HSC系LX-2作为体外肝纤维化模型。与L7DG（5、20、50μM）联合治疗可剂量依赖性地降低TGF-β1诱导的纤维化标志物胶原1、α-SMA和纤维连接蛋白的表达。在CCl4单独攻击或与HFHC饮食联合诱导的肝纤维化小鼠模型中，给予L7DG（40、150 mg·kg-1·d-1，i.g. 4或8周）剂量依赖性地减轻了肝脏组织病理学损伤和胶原积聚，降低了纤维化基因的表达。通过进行靶点预测、分子对接和酶活性检测，我们确定L7DG是蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的强效抑制剂，IC50值为2.10µM。进一步的研究表明，L7DG抑制PTP1B活性，上调AMPK磷酸化，随后抑制HSC活化。本研究表明，植物化学物质L7DG可能是治疗肝纤维化的潜在候选药物。

图文摘要

【前言】

肝纤维化是一种伤口愈合过程，包括肝炎病毒感染、酒精相关肝病（ALD）、胆汁淤积性疾病和非酒精性脂肪性肝炎。最常见的纤维化肝类型之一发生在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中，可发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

目前，用于肝脏治疗的药物中有近一半是天然产物衍生物。许多植物对肝病[7]有保护和治疗作用。木犀草素-7-二葡萄糖醛酸酯，L7DG，是紫苏和马鞭草的主要类黄酮化合物。据报道对许多肝病有一定的治疗作用。果实在体内对肝损伤、炎症相关动脉粥样硬化的形成有保护作用。马鞭草已广泛应用于中药治疗喉咙痛、咳嗽、湿疹、水肿、痢疾、疟疾和肝病。L7DG在体外中具有抗氧化和抗真菌活性。据报道，它还可以抑制小鼠系膜细胞的体外增殖和异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌损伤和纤维化。

然而，L7DG在体内治疗肝星状细胞活化和肝纤维化的药理作用尚不清楚。此外，L7DG改善纤维化的潜在靶点分子也尚未阐明。鉴于L7DG衍生的植物在肝脏疾病的治疗和L7DG对心脏纤维化的治疗作用，我们假设L7DG抑制肝星状细胞以及肝纤维化。在本研究中，我们研究了L7DG是否对小鼠肝纤维化有治疗作用。

【结果部分】

1.L7DG限制了TGF-β1诱导的LX-2和原发性小鼠星状细胞的激活。

2.PTP1B是L7DG的靶标相互作用蛋白。

3.L7DG通过PTP1B-AMPK信号通路抑制肝星状细胞的活化。

4.L7DG剂量依赖性地改善ccl4诱导的4周小鼠模型的肝纤维化。

5.L7DG可改善ccl4诱导的8周小鼠模型的肝损伤。

6.L7DG可减轻高脂、高果糖联合ccl4诱导的小鼠模型的肝损伤和纤维化。

7.L7DG通过AMPK信号通路调谐小鼠肝纤维化模型。

8.L7DG通过影响PTP1B-AMPK信号通路来抑制造血干细胞的活化来抑制肝纤维化。

【结论与讨论】

总之，我们的研究结果表明，L7DG通过有效抑制肝脏氧化应激、炎症和HSC活化，在体内和体外均对纤维化肝损伤具有治疗作用。重要的是，我们澄清了L7DG的抗纤维化作用主要归因于抑制PTP1B活性和随后的AMPK磷酸化。总的来说，如图8所示，L7DG的肝保护作用和L7DG激活AMPK的潜在复杂机制得到了强调，这为基于L7DG的治疗肝纤维化的创新候选药物的开发提供了重要证据。

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