心衰治疗新纪元：sGC刺激剂引领“五联”治疗革命

*仅供医学专业人士阅读参考

心衰治疗领域迎来革命性进展，加用创新药物组成的“五朵金花”为患者带来了更多希望。

点评专家简介

王祖禄 教授
北部战区总医院

• 医学博士。北部战区总医院全军心血管病研究所副所长，心血管内科副主任、主任医师，博士生导师。

• 现任中国心律协会副主任委员，中华医学会心电生理和起搏分会委员兼2个专业委员会副主任委员，中国医师协会心律学分会副主任委员，中国医师协会心血管内科分会副总干事和心律失常专业委员会主任委员，全军心血管内科专业委员会副主任委员，辽宁医学会心电生理和起搏分会现任主任委员，辽宁医学会内科学分会副主任委员。主要专长于心律失常诊治。发表论文120余篇，参编专著近20部。

最新研究[1]发现我国超过25岁的人群中，心衰的国家标准化患病率为1.10%，估计总数为1210万，且每年约新发300万高速增长，平均每次因心衰住院的花费约39,064元，给患者和医疗卫生系统带来了极大负担，临床亟需优化心衰治疗策略。

本期“V例加速度”由吉林大学白求恩第一医院秦玲医生为大家分享心衰治疗策略，聚焦新靶点多机制联合助力心衰改善的实践探索，以期促进临床心衰管理的规范化。

sGC刺激剂逆转心室重构，开启心衰治疗新篇章

病例提供专家简介

秦玲 教授

• 主任医师，博士生导师，医学博士，吉林大学第一医院乐群院区心肺血管疾病诊疗中心主任，胸痛中心主任
  

• 吉林大学学报医学版审稿人，多个SCI杂志的审稿人

• 多年来始终参加和参与起搏电生理、冠脉介入治疗的决策工作，培养了数十名医学博士和硕士，多次被评为吉林大学教书育人先进个人和吉林大学第一医院优秀教师

• 获得吉林省人民政府人才开发资金以及多项吉林省科技厅、吉林省卫生厅、长春市卫生局的科研资助项目，通过了多项科技成果鉴定，获得吉林省科技进步三等奖

• 主持多项三期及四期药理临床实验。擅长进行临床科研工作，在SCI收录的杂志发表近20篇学术论文，在核心期刊发表60余篇学术论文

• 吉林省医师学会常委，吉林省心电学会常务理事，中华医学会会员

• 吉林省及长春市医疗事故鉴定委员会委员，吉林省科技厅和河北省科技厅科技成果鉴定专家

案例资料

●病例资料

患者，男，45岁。自2023年8月开始出现活动后呼吸困难，乏力。症状逐渐加重，在九台市医院就诊，诊断为心力衰竭。口服沙库巴曲缬沙坦、螺内酯、琥珀酸美托洛尔等治疗3个月左右，症状没有稳定改善。于2023年11月29日在我院门诊首次就诊；否认高血压及糖尿病史，无吸烟及饮酒史。

辅助检查：

表1 患者辅助检查实验室指标（2023年11月29日）

表2 患者辅助检查影像学指标（2023年11月29日）

入院诊断：扩张型心肌病，心功能不全。

患者正值壮年，心衰症状发现及时，尽早治疗是改善预后的关键。2021年欧洲心脏病学会（ESC）指南[2]建议在心衰患者出院前使用有证据支持的口服治疗药物。英国格拉斯哥大学心血管医学科学研究所John J V MacMurray指出[3]，每种抗心衰药物均有独特疗效，无法被其他药物取代，低剂量起始即可降低患病率和死亡率，联合其他药物优于原药物剂量增加，恰当的贯序用药策略可改善安全性和耐受性，所有药物均应在30天内看到疗效，因此应在4周内起始。

基于以上考虑，建议患者在原有治疗基础上加用维立西呱2.5mg/天（与食物同服，后期逐渐加量）和达格列净10mg/天，期待患者早期启动多通路联合治疗，实现最佳获益。但遗憾的是，患者因经济原因，未遵从医嘱加用维立西呱与达格列净，仅维持原有的“三联”治疗，心衰症状未得到有效缓解，于2023年12月29日再次门诊就诊。

当时正值维立西呱准入国家医保目录（自2024年1月1日起正式执行），其价格在原有基础下降了81%，日治疗费用仅10元左右。经沟通，患者于2024年1月4日严格遵照医嘱进行“五联”治疗，正式启动维立西呱2.5mg qd，2周后调整为5mg，再2周后滴定至靶剂量10mg，具体用药详见表3。

表3 患者初步治疗方案（2024年1月4日）

患者加用维立西呱、达格列净1个月左右症状明显缓解，坚持“五联”治疗4个月，随访患者随访日常活动不受影响，LVEF从初次就诊的36%恢复正常至60%，LVDD从71mm缩小至57mm，NT-proBNP恢复正常，二尖瓣反流面积从9.7cm2变为2.3cm2，患者坚持服药，后续未发生胸闷胸痛症状，病情稳定无不适，未因心衰发生住院/急诊就诊事件。可以看出维立西呱不仅能缓解患者心衰症状，而且能有效逆转左心室重构，充分改善患者预后，提高其生活质量。

表4 患者治疗情况

图1患者NT-proBNP变化情况

图2患者LVEF变化情况

另一位男性患者，41岁，渐进性的呼吸困难、乏力，活动能力下降，夜间时常不能平卧，当地医院诊断为“心力衰竭”。口服呋塞米、螺内酯、沙库巴曲缬沙坦及硝苯地平缓释片。高血压病史5年，血压最高曾达到185/110mmHg，近2年服用降压药物硝苯地平、替米沙坦等，血压多数时间高于正常；无吸烟及饮酒史，无糖尿病，体重指数：36kg/㎡。

于2023年8月23日门诊就诊（心脏彩超提示1. 左房、左室增大；2. 左心室舒张末经68mm；3. EF 44%；4. 室壁波动幅度弥漫性减弱；5. 左室收缩、舒张功能减退），嘱患者减重的同时，加用维立西呱与达格列净进行“五联”多通路联合治疗，但患者自行间歇性停药，心衰症状未能充分缓解，3月后（2023年11月29日）复查EF反而下降至37%。

经沟通，患者于2023年11月29日正式规律服用“五联”治疗（维立西呱2.5mg/天，达格列净10mg/天、沙库巴曲缬沙坦400mg/天、螺内酯10mg/天、琥珀酸美托洛尔47.5mg/天），1月后（2023年12月29日）维立西呱5mg/天，2024年1月31日顺利滴定维立西呱至靶剂量10mg/天。坚持“五联”服药9月余，患者心功能得到极大改善，生活质量明显提高，后续未再因心衰再次就诊。

表5 患者治疗情况

基于多通路联合治疗的显著疗效，其他多例患者也在院内进行“五联”治疗，特别是早期加用维立西呱2.5mg治疗后顺利滴定至靶剂量10mg。患者对维立西呱耐受性好，血压、血钾、肾功能没有受到不良影响，较少的药物相互作用为早期药物联合治疗带来新选择，而且在医保降价后为更多患者带来了更好的治疗效果。具体见图3-5。

图3 使用维立西呱前后患者LVEF上升

图4 使用维立西呱前后患者NT-proBNP明显下降

图5 使用维立西呱对患者血压无不良影响

专家点评

心衰病理生理机制复杂，涉及多因素、多靶点、多重致病机制，包括神经-内分泌机制激活、代谢-炎症机制紊乱以及细胞-信号机制障碍等。经过不断探索，心衰的治疗策略，从最早的强心利尿扩血管三板斧逐渐聚焦到多机制共同治疗，从金三角、新四联再到五朵金花，每一步都是医学进步的体现，也是一个不断打破心衰治疗瓶颈的过程。

心衰患者常面临着沉重的负担，一方面是饱受病痛折磨；另一方面还要承受着持续的医疗费用支出。本文最先介绍的2例患者，均因经济原因未遵医嘱规律服药，导致前期病情未能得到有效缓解。而维立西呱准入国家医保目录后，价格更亲民、更合理，在心衰治疗中发挥了更大的作用，让更多患者得到获益。

在启动维立西呱进行“五联”治疗后，多病例患者心功能得到有效改善，远超出原有三联/四联方案的获益。目前临床对于心衰的治疗理念正在逐渐前移，每种药物的作用是叠加的，应同时启动或快速地序贯启动[3]。在启动时机方面，出院早期启动多通路联合治疗可以为更多患者带来获益。特别是许多心衰患者依从性较差，随访率较低，如果在出院早期为患者制定最佳的、多靶点联合治疗策略，将极大改善患者预后，提高其生存质量。

总体而言，维立西呱在机制上完成了从血流动力学、神经内分泌到细胞信号途径第3代治疗机制的突破，带领心衰治疗进入早期多通路联合治疗的全新时代，而且维立西呱从体内消除主要通过UGT1A9 和 UGT1A1催化的葡萄糖醛酸化，不会影响心衰/合并症等治疗药物的药代动力学，联合用药安全[4]，为临床医生应对心血管疾病的最终战场提供了最新武器。希望在临床能将最新的治疗策略应用到我国心衰患者诊治中，进一步提高我国心衰的诊疗管理水平，延缓心衰患者病情进展，提高其生存率。

表6 指南推荐

*AHA/ACC/HFSA：美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心力衰竭学会

新药速递：

维立西呱作用于一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）途径[8]，可以不依赖于NO的浓度，直接刺激sGC，同时也可以增加NO的敏感性，通过双重机制刺激sGC产生cGMP，发挥抗炎与抗心肌纤维化的作用，从而使心衰患者获益[9]。

VICTORIA三期研究[10]纳入了5050例高风险的心衰加重患者，相比安慰剂组，维立西呱组的心血管死亡或因心衰住院风险复合终点显著降低，相对风险减少10%（35.5% vs. 38.5%；HR 0.90；95%CI：0.82~0.98；P=0.02），主要复合终点年绝对风险（ARR）显著降低4.2%，需治疗病例数（NNT）=24，即每治疗24例患者每年就能减少1例主要终点事件，具有显著的临床意义。此外，维立西呱组症状性低血压及晕厥的发生率无显著增加。总体而言，VICTORIA验证了维立西呱能够通过作用于NO-sGC-cGMP通路机制给当前未达到理想效果的心衰治疗带来多种获益，为心衰多通路联合管理打开了新局面。

2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据维立西呱的试验结果批准其用于有症状的慢性心衰和LVEF＜45%的成人患者；2022年5月，维立西呱在我国获批上市，为心衰患者带来了更多选择。2023年12月13日维立西呱准入我国新版医保目录，于2024年1月1日正式执行，意味着患者治疗负担将显著降低，能够惠及更多心衰患者。

参考文献：

[1]Wang H, Chai K, Du M, et al. Prevalence and Incidence of Heart Failure Among Urban Patients in China: A National Population-Based Analysis. Circ Heart Fail. 2021;14(10):e008406.
[2]McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure [published correction appears in Eur Heart J. 2021 Oct 14;:]. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726.
[3]McMurray JJV, Packer M. How Should We Sequence the Treatments for Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction?: A Redefinition of Evidence-Based Medicine. Circulation. 2021;143(9):875-877.
[4]Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[5]2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association. J Am Coll Cardiol. 2022-4-1.
[6]国家心血管病中心, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 国家心力衰竭指南 2023（精简版）[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2023, 7(3): 145-178.
[7]中华医学会心血管病学分会, 中国医师协会心血管内科医师分会, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等 . 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2024[J]. 中华心血管病杂志, 2024, 52(3): 235-275.
[8]Follmann M, Ackerstaff J, Redlich G, et al. Discovery of the Soluble Guanylate Cyclase Stimulator Vericiguat (BAY 1021189) for the Treatment of Chronic Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(12):5146-5161.
[9]Hulot JS, Trochu JN, Donal E, et al. Vericiguat for the treatment of heart failure: mechanism of action and pharmacological properties compared with other emerging therapeutic options. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(14):1847-1855.
[10]Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893.

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