移植药学前沿文摘丨第15期：器官移植围术期抗生素管理

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2022年6月13日，意大利英苏布里亚大学Elena Graziano在《Transplant Infectious Disease》发表了“器官移植围术期抗生素管理”。文章回顾了实体器官移植围术期术后早期感染、受体和供体感染、定植菌管理的用药方案以及抗菌药物管理的现有文献。结果显示，由于手术过程的复杂性、终末期器官疾病的严重性、移植后免疫抑制状态以及多重耐药菌感染的高风险，实体器官移植术后早期感染并发症的风险很高。此外，实体器官移植可能会受到保存液以及供体来源的细菌感染，文章总结了实体器官移植围术期感染应考虑的主要因素并建议进行个体化的围术期管理，在改善抗感染治疗效果的同时，避免抗生素广泛应用带来不良后果。

原文链接：https://doi.org/10.1111/tid.13895

摘要

实体器官移植（SOT）受者可以从旨在改善围术期抗菌药物合理使用的AMS计划中获益，但目前还缺乏相关证据。本文旨在提供当前应用抗菌药物管理优化围术期预防（PP）的最新共识。方法：我们回顾了有关实体器官移植和围术期预防管理中有关术后早期感染、受体和供体感染、定植菌管理的用药方案以及围术期预防中抗菌药物合理使用和管理的现有文献。结果：由于手术过程的复杂性、终末期器官疾病的严重性、移植后免疫抑制状态以及多重耐药菌的高风险，实体器官移植术后早期感染并发症的风险很高。此外，实体器官移植可能会受到保存液感染以及供体来源的感染。本文总结了实体器官移植围术期预防应考虑的主要因素。结论：制订个性化的围术期预防感染方案在改善治疗效果同时避免抗生素带来的不良后果，在移植领域非常关键，未来需要开展更多的临床研究，根据不同移植方案设计相应的最佳围术期预防方案，并评估干预措施的有效性和安全性。

前言

实体器官移植（SOT）受者术后早期出现感染的风险很高，原因包括手术过程复杂、先前患有终末期器官疾病、合并多种并发症，以及术后感染性并发症，移植后免疫抑制状态，以及由多重耐药菌（MDRO）引起定植和感染的高风险。实体器官移植受者的围术期感染可能是由保存液感染（PFIs）和供体源性感染（DDIs）引起。在移植后发生的最常见感染中，手术部位感染（SSI）的发生率在 3% 到 53% 之间（如果使用假体装置，则高达 100%），其中多器官移植的发生率最高，而肾移植的发生率较低。SOT环境中的SSI与住院时间延长、费用增加、移植失败和死亡率上升有关。由于各种病因存在，SSI在SOT中的发生风险是不可能消除的，但制订个体化的围术期预防管理方法，在改善治疗效果同时避免抗菌药物的不良后果，是SOT医学的一个新兴且关键的领域。本综述的目的是在考虑抗菌药物管理原则的前提下，评估围术期抗菌药物管理（PAS）在SOT特定环境中的作用。

1.AMS计划和SOT受者围术期AMS

抗菌药物管理（AMS）旨在引导医疗机构和医务工作者合理使用抗菌药物，以抵制抗菌药物耐药性和抗生素使用的其他后果，如艰难梭菌感染（CDI）、药物相互作用和终末期器官毒性。AMS 计划是多方面的，对疾病诊断、非药物干预和抗生素处方都有影响。非药物干预措施包括严格遵守感染预防规定，术后须考虑尽早停用侵入性器械。非药物干预措施的建议包括：住院期间，移植前后每天用 2% 的洗必泰溶液洗澡；尽量缩短手术时间和采用最佳无菌技术；手术期间控制血糖和体温；尽量减少失血；评估当地耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 的流行情况，以及使用局部鼻用莫匹罗星或洗必泰洗澡进行鼻腔和皮肤清洁。

2.SOT环境下抗菌药物围术期预防的优化

由于器官移植后急性感染的风险因素各不相同，应根据器官类型、移植前受体状况、移植时的定植和活动感染、供体感染和自带的定植菌、当地 MDRO 流行病学和保存液（PF）培养的情况，个体化制定围术期预防方案，以减轻早期急性细菌性移植后感染（表1和表2）。为了保证手术切皮时和整个手术过程中均达到有效血药浓度，应在手术切皮前60min内静脉给予抗菌药物。如果手术持续时间超过药物的两个半衰期，或手术过程中失血过多，则应追加1剂抗生素。对于肾功能衰竭、肝功能衰竭或肥胖的受者，应在使用标准负荷剂量后调整剂量。对于肺移植受者、供者或受者存在定植时，也可考虑在移植后立即使用雾化抗生素。

表1. SOT受者围术期抗生素管理的关键因素

缩写：MDRO：多重耐药菌；PP：围术期预防；SOT：实体器官移植；SSI：手术部位感染。

表2.影响SOT中PP选择的因素

缩写：PK/PD：药效学/药代动力学；PP：围术期预防；SSI：手术部位感染；SOT：实体器官移植。

美国卫生系统药剂师协会（ASHP）、美国ID感染病协会（IDSA）、外科感染学会（SIS）、美国医疗保健流行病学（SHEA）、美国移植疾病感染病协会（AST IDs）和本研究的方案列于表3。PP 的抗菌药物应根据移植时供体和受体的定植或感染情况进行调整。

表3.按器官移植类型划分的围术期标准抗生素建议

缩写：MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；N.A.：无推荐意见；VAD：心室辅助装置。

3.各器官的围术期抗菌药物预防

肾移植

肾移植受者SSI感染率是SOT手术中最低的（3%-11%）。金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）和肠球菌是最常见的病原菌。在一项随机对照试验（RCT）中，头孢唑啉与万古霉素和头孢曲松相比，显示非劣效。在最近的回顾性研究中，显示出对头孢曲松和哌拉西林/氟氯西林的非劣效。PP持续时间应限制在 24-48 小时。

胰腺移植或胰肾移植

胰腺移植或胰肾移植受者的SSI感染率在9%- 45% 。浅表SSI感染中最常见的病原体是金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌和克雷伯菌。在深部器官间隙SSI感染中，肠道菌群（肠球菌、链球菌、厌氧菌、革兰氏阴性菌和念珠菌）更常见。IDSA/ASHP/SIS/SHEA 建议使用第一代头孢菌素，而 AST ID 建议使用氨苄西林舒巴坦和氟康唑，并将菌种范围扩大到葡萄球菌、厌氧菌和念珠菌。只有一项研究发现，万古霉素加庆大霉素与头孢唑林加庆大霉素在预防术后感染方面没有差异。由于研究设计和手术技术的差异，抗真菌的预防还存在争议。若预防酵母菌感染，氟康唑的使用疗程为 7-14 天。该研究者的方案是在移植后24-48 小时内使用氨苄西林舒巴坦 3 g以覆盖肠道革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌并使用氟康唑 7-14 天。

肝脏移植

10%-37%的肝脏移植患者会发生SSI感染。由于肠道微生物群的高暴露率，第一代头孢菌素不足以预防术后感染，由于SSI感染多由革兰氏阴性菌引起。IDSA/ASHP/SIS/SHEA 建议使用第三代头孢菌素加氨苄西林或单独使用哌拉西林他唑巴坦，而 AST ID 建议单独使用氨苄西林舒巴坦。对于真菌感染高风险的患者（手术时间过长、输血过多、肾功能不全需要RRT和再次手术），可以考虑添加三唑类、棘白菌素类或两性霉素 B脂质体进行真菌感染预防。如果侵袭性真菌感染风险高，建议用哌拉西林他唑巴坦联合氟康唑或棘白菌素类或两性霉素B脂质体。抗生素预防疗程建议24-48小时，如果使用抗真菌药物，疗程建议14天。

心脏移植

SSI发生率为 4% 到 19%，纵隔炎发生率为 1.7% 到 7%。最常见的病原菌是革兰氏阳性菌（包括MRSA在内的葡萄球菌属、肠球菌属）、乳糖发酵和非发酵革兰氏阴性菌（肠杆菌属、铜绿假单胞菌属），也有关于念珠菌引起真菌感染的报道。IDSA/ASHP/SIS/SHEA 专家建议使用第一代头孢菌素，但在心脏手术中，糖肽类是否优于第一代头孢菌素结果并不一致。ASTID 建议两者都可以。意大利使用头孢唑林24-48 小时，如果移植前发现鼻腔内有 MRSA 定植，则使用万古霉素加头孢唑林的替代方案。心脏移植可能是在植入体外膜氧合等心内装置后进行的。在这种情况下，由于为侵入性装置，因此应根据近期或正在发生的感染情况以及当地的流行病学调整PP，并相应延长抗生素疗程。

肺移植

SSI可能是切口感染、深部器官间隙感染或气道吻合口感染。5%-19%的肺移植受者发生过SSI，最常见的病原菌是革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌和肠杆菌。气道吻合口可能存在念珠菌和曲霉菌感染的风险。一项关于肺移植受者围术期预防管理的国际调查显示，32.3%的中心使用哌拉西林他唑巴坦，中位持续时间为 7 天。如果之前存在MDRO定植，则针对病原体进行PP，持续时间延长至 14 天。AST ID 指南，建议使用哌拉西林他唑巴坦和万古霉素。IDSA/ASHP/SIS/SHEA 建议第一代头孢菌素。在供体、受体定植或存在风险因素的情况下，可考虑使用抗真菌药，如伏立康唑或吸入/静脉用两性霉素 B脂质体。建议PP疗程 48-72 小时，并根据当地方案使用抗真菌药物，供体或受体存在持续感染的情况除外。

多器官移植

由于手术本身的污染性质，肠道/多脏器移植是感染风险最高的一种移植手术，成人的感染率高于儿童。引起SSI的细菌主要是革兰氏阴性菌、肠球菌和念珠菌。IDSA/ASHP/SIS/SHEA 指南没有讨论肠道/多脏器移植，AST ID建议覆盖移植后感染的多种微生物和真菌，包括革兰氏阴性菌（包括假单胞菌）、革兰氏阳性菌、厌氧菌和真菌。该研究中心使用哌拉西林他唑巴坦和氟康唑疗程最长72 h。

4.对SOT受体中MDRO定植的管理

在多项回顾性研究中，SOT受体中MDRO定植与较高的感染率有关，应制定个体化给药方案。对当地 MRSA 流行病学进行评估以及使用局部鼻用莫匹罗星和洗必泰洗浴进行鼻腔和皮肤清洁的必要性还存在争议，但是在进行心脏和胸外科手术时建议使用这种方法。对于曾有MRSA 定植、接受心脏移植和囊性纤维化的患者接受肺移植，应使用万古霉素预防。

在一小批肝移植受者中，移植前对万古霉素耐药肠球菌（VRE）定植的受者使用靶向达托霉素进行PP，能有效预防移植后感染。西班牙指南推荐围术期预防使用阿米卡星可降低肝移植术后 ESBL肠杆菌感染的发生率（P =0 .04）。有研究发现，口服庆大霉素联合或不联合口服多黏菌素净化肠道，可以降低定植患者耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）的携带率，但是需要考虑细菌耐药性，而且目前没有足够的数据及指南支持肠道净化。如果考虑CRE、万古霉素耐药肠球菌和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌定植，针对性进行围术期抗菌药物预防是预防肝移植后感染的唯一保护因素（P =0.01）。在MDRO流行地区，及时针对肺移植供体的定植菌实施PP是比较安全的。可以针对移植前呼吸道定植菌群对肺移植受者进行围术期预防，特别是囊性纤维化患者。

5.与保存液（PF）相关的感染管理

实体器官移植（SOT）受者术后早期出现感染的风险很高，原因包括手术过程复杂、先前患有终末期器官疾病、合并多种并发症，以及术后感染性并发症，移植后免疫抑制状态，以及由多重耐药菌（MDRO）引起定植和感染的高风险。实体器官移植受者的围术期感染可能是由保存液感染（PFIs）和供体源性感染（DDIs）引起。在移植后发生的最常见感染中，手术部位感染（SSI）的发生率在 3% 到 53% 之间（如果使用假体装置，则高达 100%），其中多器官移植的发生率最高，而肾移植的发生率较低。SOT环境中的SSI与住院时间延长、费用增加、移植失败和死亡率上升有关。由于各种病因存在，SSI在SOT中的发生风险是不可能消除的，但制订个体化的围术期预防管理方法，在改善治疗效果同时避免抗菌药物的不良后果，是SOT医学的一个新兴且关键的领域。本综述的目的是在考虑抗菌药物管理原则的前提下，评估围术期抗菌药物管理（PAS）在SOT特定环境中的作用。

6.供体来源感染(DDI)的管理

明确DDI感染是调整PP的指征。对于在获取器官时已出现菌血症的供体，预防性治疗应延长至 7-14 天。AST 指南建议，在肺移植中根据供体呼吸道的定植菌调整PP方案。

7.结论

由于MDRO、供体和受体相关的高风险危险因素，SOT受者术后早期感染并发症的风险较高。致力于器官移植管理的项目至关重要，因为SOT可以从更精确和个性化的围术期管理中显著获益。目前还需要进一步的研究来评估干预措施的有效性和安全性。

参考文献：

[1] Graziano E, Peghin M, Grossi PA. Perioperative antibiotic stewardship in the organ transplant setting. Transpl Infect Dis. 2022,24(5):13895-13902.

译者简介

赵晓红，药理学专业硕士，北京友谊医院药剂科，抗感染专业临床药师。研究方向：药物不良反应数据挖掘。一作发表论文多篇。

专家简介

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕导。研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。一作或通讯发表文章180余篇，SCI 27篇。

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（来源：药学瞭望）