“尿苷”又有大发现？让老年造血干细胞“返老还童”，还得靠它！

什么细胞衰老后对机体的伤害值直接拉满？答案是造血干细胞。除了造血异常导致血液jb频发外，免疫力下降、骨骼退化、慢性yan症和ai症都是这位肱骨之臣衰老后带来的危害。

图注：骨髓移植造血干细胞

在抗衰界，人们企图移植造血干细胞来缓解这一危机，且大有越挫越勇的架势。然而“以形补形”终究也难逃离昂贵、漫长和风险未明的前路困境。如果有这样一种良方，能使衰老的造血干细胞返老还童那可就太好了！

这不，最近，在国际顶级学术期刊《Nature Aging》上，浙江大学血液学研究所的黄河教授、钱鹏旭博士和李侠老师发表论文称，尿苷是一种使年老造血干细胞恢复活力的重要代谢物，造血干细胞重返青春或许有望[1]！

近年来，代谢，因其在调节生物功能和命运决定方面的关键作用而成为造血研究的热点。但受限于分离数千万个细胞难度大等因素，衰老的代谢研究进程依旧缓慢。

在这样不利的开局下，本研究创建的血细胞代谢综合图谱就显得格外给力，也就是迄今为止最大的跨年龄血细胞综合代谢图谱的水准吧！

图注：不同器官样本采集实验设计流程图

在这个图谱中，识别细胞身份信息仅是基础功能，最厉害的还得是海量的血细胞代谢物信息。例如研究者们通过这个图谱发现，年轻和老年造血干细胞和祖细胞（HSPCs）间的差异代谢物多达754种。

在这些差异代谢物中，有一些代谢物在年轻HSPCs中高表达，如尿苷等，这些物质特异性高表达自然有自己“不为人知”的道理，那也就为筛选抗衰代谢物提供了更精准的新方向。

图注：细胞特异性代谢特征的识别

总之，不管是细胞代谢物丰度、代谢物间的相关性还是细胞特异性代谢物，在血细胞代谢综合图谱中，你都会获得可靠的答案，称其为“神仙级抗衰物质筛选器”一点儿也不为过。

在代谢图谱的帮助下，一众抗衰候选代谢物涌入视野，其中最有实力的，非尿苷莫属。

作为新晋抗衰明星的尿苷，是由尿嘧啶和核糖构成的小分子代谢物。别看它分子小，在核酸合成、代谢调节、细胞能量供应和神经保护等环节中可都有它的身影。事实也证明，尿苷确比其他候选物更具抗衰潜质。

体外细胞培养中，尿苷处理增加了老年造血干细胞（HSCs）的数量，这些增加的衰老HSCs并非“老而不中用”，相反，其功能也获得了改善，例如长期造血干细胞（LT-HSC）在尿苷处理下就能更有效地进行血液生成和组织修复等过程。

图注：尿苷增加老年造血干细胞数量和增殖能力（尿苷处理不会增加活性氧水平）

增加数量和促进增殖是一方面，尿苷处理还使老年HSCs更多地处于静止状态（G0期），并使细胞极化百分比增加以及对称分化分裂减少，这些都是HSCs维持其长期功能和自我更新能力的重要前提。

图注：尿苷使老年造血干细胞处于G0期，细胞极化百分比增加以及对称分化分裂减少

能在体外对造血干细胞产生积极影响，尿苷的体内研究也没落下。

老年小鼠连续8周口服尿苷后，骨髓中多能造血祖细胞（CLPs）的数量显著增加。此外，从尿苷口服给药后的老年小鼠体内分离HSCs，发现其增殖能力和再植效率（在受体内重新建立血液系统的能力）均提高，且平衡分化髓系细胞和淋巴系细胞的能力也得到恢复。

图注：体内尿苷给药使CLPs数量增加、增殖力和再植效率提高，平衡分化髓系细胞和淋巴系细胞

总之，体外和体内尿苷处理均能显著恢复衰老造血干细胞受损的自我更新能力，并提高其功能效果。

筛选出尿苷并非就能“一劳永逸”，要证明尿苷使老年造血干细胞重返年轻的合理性，其背后的具体机制还得搞清楚才行，不过有代谢图谱的帮助，解决这个问题就容易多了。

研究发现，尿苷处理除了在现象上，还能在分子水平上使老年造血干细胞和祖细胞（HSPCs）恢复到了更年轻的状态，可能归功于以下表现：

加强细胞通讯系统

FoxO信号通路在细胞的自我更新、对DNA损伤的保护和维持细胞周期活性等功能中起着关键作用。尿苷处理的HSPCs高表达FoxO家族转录因子并降低自身受损DNA指标，这对维持HSPCs的干性特征和基因组的稳定性有益。

图注：尿苷使FoxO信号通路上调

重现细胞“核心机密”

干性基因，对维持HSPCs的干性和促进其多向分化潜能至关重要，是细胞保持年轻和活力的机密。而尿苷处理能使与造血干细胞自我更新相关的干性基因如Gata2、Hoxa9、Fosb和Id1显著上调。

图注：尿苷上调干性基因的表达

打击细胞yan症“火情”

过度的yan症反应对细胞来说是一场浩劫。尿苷处理有效减轻了老年HSPCs中的yan症信号，包括IL-1、IL-6、IL-12和TNF等yan症因子的广泛下调；被吃到小鼠肚子里的尿苷也能降低小鼠全身yan症因子水平，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-5等，具有系统性的抗yan能力。

图注：尿苷使yan症水平降低

综上，在衰老造血干细胞这座工厂中，尿苷不仅能加强通讯系统，修复正常运作的核心秘籍，还能对细胞工厂出现的险情进行有效遏制，在这些有力的调控下，老年HSPCs还真能实现“返老还童”。

作为抗衰新秀，尿苷对干细胞的“返老还童”术早在之前就被敏锐的科学家们所察觉[2]，在造血干细胞这位生命“河流”的掌控者这里，我们再次为尿苷打“call”！

与此同时，疑问的多米诺效应来了：尿苷的本事有多大？毕竟其他细胞和组织表示：重返青春，我们也很需要！此外，抗衰代谢物的“黑马”究竟还有多少？这些抗衰代谢物会让细胞疗法迈入新的阶段吗？在这一连串的问题背后，将会是科学家们的长期攻坚。但在新的探索起点上，我们有理由相信，路虽远，但健康长寿可及！

—— TIMEPIE ——

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参考文献