上海交通大学张万斌团队JACS：新一代抗癫痫药物布瓦西坦的首例不对称催化工业化合成！

钌催化α,β-不饱和γ-内酰胺的不对称氢化反应

手性 β-取代 γ-内酰胺及其衍生物广泛存在于重要手性药物和生物活性分子的骨架中（图1a）。例如第三代新型抗癫痫药物布瓦西坦，由于 β-位手性中心的引入，其与突触囊泡蛋白2A的结合能力比第二代药物左乙拉西坦强13倍。目前，布瓦西坦的工业化生产仍然依赖于手性拆分来获得高光学纯度产物，而通过不对称催化方法制备布瓦西坦还存在着催化剂负载高、产品光学纯度低等不足。因此，开发一种获得高光学纯度布瓦西坦的不对称催化合成新方法，仍然是一个亟待解决的问题。

在本研究中，上海交通大学张万斌教授团队发展了一种高效的RuPHOX-Ru催化的α,β-不饱和γ-内酰胺的不对称氢化反应，以优异的反应效果实现了手性β-取代γ-内酰胺的高效不对称合成。该方法为几种手性药物和生物活性分子的不对称催化合成提供了一条简单实用的途径。特别指出的是，张万斌团队与奥锐特药业合作成功地实现了150公斤规模（2000升反应釜）布瓦西坦（Brivaracetam）的不对称催化合成工业化。基于详细的控制实验和计算研究表明，连有PPh 3的阳离子型Ru-H配合物是活性催化物种。相关研究成果以题为“Ru-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of α, β-Unsaturated γ-Lactams”发表在最新一期《JACS》上。Zhengdong Ding为本文一作。

【课题背景与设计】

作者给出了手性药物和生物活性分子中含有手性 β-取代 γ-内酰胺及其衍生骨架的实例（图1a）。然后描述了多种不对称构建这类手性骨架的途径（图1b）。虽然这些策略实现了手性 β-取代 γ-内酰胺的实验室规模高效合成 ，但开发这类手性骨架（例如布瓦西坦）的高效不对称催化规模化制备方法仍然是非常有挑战性的。过渡金属催化的不对称氢化兼有原子经济性和环境友好性，被认为是在实验室和工业上构建手性分子的最有效方法之一。因此通过不对称催化氢化 α, β-不饱和 γ-内酰胺合成手性 β-取代 γ-内酰胺无疑是一条直接且实用的途径。而已有报道由于较高的催化剂负载量或不理想的产品光学纯度阻碍了其在该药物生产中的应用（图2a）。作者利用自主知识产权的RuPHOX-Ru催化剂，实现了α,β-不饱和γ-内酰胺的高效不对称催化氢化，特别是实现了布瓦西坦的150公斤级不对称催化工业化生产（图2b），对反应机理进行详细研究表明了连有PPh3的阳离子型Ru-H配合物是真正的活性催化物种。

图1. 手性β-取代γ-内酰胺及其合成路径

图2α , β -不饱和 γ -内酰胺的不对称还原

【反应优化与底物拓展】

首先，作者以无保护基的4-苯基-1,5-二氢-2 H-吡咯-2-酮（1a）作为模板底物，对氢化反应的催化体系着重进行了考察，结果表明催化体系中PPh3的量对反应活性及立体选择性有很大的影响。作者还发现带有不同 N-保护基的底物均提供了良好的结果。其中 p-甲氧基苯基 N-保护基（PMP）提供了最佳结果，以>99%的转化率和97%的ee获得氢化产物（表1）。

表1. 反应条件的优化

在获得最佳反应条件后，作者对 α , β -不饱和 γ -内酰胺1的底物适用性进行了考察（图3）。研究发现，该反应具有很好的底物适用性，不管是芳香族底物还是脂肪族底物，均以最高达99%的收率及>99%的对映选择性获得目标产物。遗憾的是，该体系并不能很好的适用于 α , β -不饱和 δ -内酰胺和 α , β -不饱和四取代 γ -内酰胺。

图3. 底物拓展

【应用】

进一步地，他们发现该方法可以用于几类药物如咯利普兰，α-2-肾上腺素受体拮抗剂和普瑞巴林的合成中（图4）。特别需要指出的是，在较低催化剂负载量（3000 S/C）下以>99%的收率和>99:1的非对映选择性成功实现了150公斤级布瓦西坦关键中间体的不对称催化合成，表明了该方法的实际应用性。

图4. 催化效率及合成应用研究

【机理研究】

为了深入理解反应历程，作者进行了详细的控制实验（图5）。氢源：氘代实验表明产物 β位上H原子的氢源是H 2，且在氢化反应中存在非常缓慢的转移氢化过程。反应决速步：在对上述氘代实验的反应速率也进行了测定后，作者发现催化循环中的决速步不在涉及H 2的过程，而是在溶剂参与的质子化步骤。活性催化物种：为了探索真正的活性催化物种，作者在不同反应阶段进行了 31P NMR分析。结果表明，配有PPh 3的Ru-H物种可能是反应中的活性催化物种。在对不同催化体系的休眠期研究表明，中性催化剂有明显的初始休眠期，而阳离子型没有。作者认为该反应的初始休眠期是由于RuPHOX-Ru催化剂在氢化开始之前转化为活性阳离子Ru-H物种的过程。

图5. 控制实验

为了阐明反应的发生过程，他们借助了DFT计算（图6a），结果表明活性阳离子Ru-H物种的迁移插入应该是立体控制步骤，氧杂-π-烯丙基-Ru络合物的质子化步骤是速率决定步骤，这也与KIE实验的结果一致。他们还使用EDA（能量分解分析）来分析立体控制步骤中TS-1R和TS-1S的次级相互作用（图6b），结果表明PPh3和RuPHOX的叔丁基与底物的色散力具有一定稳定过渡态的作用，从而有效地提高了反应活性。

图6. 计算研究

【总结】

这项研究开发了一种高效的RuPHOX-Ru催化的 α, β-不饱和 γ-内酰胺的不对称氢化反应，以优秀的收率和对映选择性（高达99%产率和99% ee）得到相应的手性 β-取代 γ-内酰胺。基于详细的控制实验和计算研究，揭示了连有PPh3的阳离子Ru络合物是活性催化物种，PPh3对高效催化行为至关重要。该方法实现了150公斤级的不对称催化合成布瓦西坦的产业化，而且为合成同类骨架的手性药物和生物活性分子提供了一条简单实用的途径。

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来源：高分子科学前沿

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