浙江大学郭晓纲团队：高脂血症期间，CD34+细胞在心肌重塑中的关键角色

【导读】高脂血症和高血压可能在心脏纤维化中发挥作用，其中，成纤维细胞的异质性群体，似乎很重要。本研究旨在探讨高脂血症期间，心肌纤维化中CD34细胞分化的机制。

2024年8月29日，浙江大学医学院附属第一医院郭晓纲团队在期刊《Experimental & Molecular Medicine》上发表了题为“Altered lipid metabolism promoting cardiac fibrosis is mediated by CD34 cell-derived FABP4 fibroblasts++”的研究论文。通过这项研究，团队对高脂血症肥厚心脏中CD34细胞的衍生细胞景观，产生了有价值的见解。在此过程中，非骨髓来源的CD34细胞，分化为FABP4成纤维细胞，加速脂质积累并通过PPARγ/Akt/Gsk3β通路，促进心力衰竭。

https://www.nature.com/articles/s12276-024-01309-9

研究背景

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心脏纤维化是导致心力衰竭的的主要病理过程之一，其特征是心脏成纤维细胞的激活。由于成纤维细胞的异质性和不同的亚型，这些细胞可以通过不同的机制，影响心肌纤维化。一系列细胞过程可能导致这种现象，包括常驻成纤维细胞增殖、内皮间充质转化，以及造血和骨髓来源的细胞分化。

在脂质代谢紊乱和高血压存在的情况下，心脏纤维化期间，成纤维细胞的特征和不同成纤维细胞亚型的确切起源（成熟的成纤维细胞或干细胞/祖细胞），尚未明确。

脂肪酸结合蛋白4（FABP4），也称为脂肪细胞FABP或aP2，是脂肪酸结合蛋白家族中的关键亚型。它主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达，并在胰岛素抵抗或动脉粥样硬化个体观察到的代谢驱动的慢性炎症中，起重要作用。

CD34+细胞是一种功能上和原始异质性的细胞群，由于其不同的分化潜力，它们对心血管疾病产生不同的影响。在这项研究中，团队以血管紧张素II诱导的高血压的Rosa26-tdTomato&ApoE小鼠为材料，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和遗传谱系，追踪观察CD34细胞在高脂血症和高血压诱导的心脏重塑中的独特功能。研究结果表明，过氧化物酶体增殖物，激活受体γ（PPARγ）/Akt/Gsk3β通路，对于CD34+细胞衍生的FABP4+成纤维细胞至关重要。

研究进展

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ScRNA-seq分析，揭示了脂质代谢紊乱在心肌纤维化中的作用

团队发现了一个特定的亚组（聚类3，称为FABP4成纤维细胞），在所有成纤维细胞亚组中，具有高FABP4表达。与TAC组相比，ApoE_Angiotensin II组的FABP4成纤维细胞，变化最为显著；FABP4表达显著增加。Cd34-CreERT2心脏组织中，成纤维细胞标志物（包括Postn、Fabp4和Fabp4 Postn） 的表达增加。

此外，ApoE_AngII组成纤维细胞标志物（如Postn、Vimentin、Ddr2和Fabp4）的表达水平，高于没有ApoE背景的AngII组。这些结果表明，高脂血症可以加速成纤维细胞的产生（尤其是FABP4成纤维细胞），并加速心肌纤维化。

团队还发现了一个具有高FABP4表达的特定亚组（聚类2，称为FABP4成纤维细胞）。与TAC组相比，簇2中FABP4的表达，显著增加。此外，Cd34-CreERT2中成纤维细胞标志物（Fabp4和Fabp4 tdTomato）的表达增加。这些结果表明，高脂血症可以加速CD34细胞，分化为成纤维细胞（尤其是FABP4成纤维细胞）。

scRNA-seq分析，揭示了脂质代谢紊乱在心肌纤维化中的作用。

心脏来源的CD34细胞，在脂质微环境和压力超负荷模型中，分化成纤维细胞

在用浓度为20μM的血管紧张素II处理的CD34 ApoE细胞中，各种成纤维细胞标志物在3天内显著上调，包括PDGFRα、胶原蛋白I、波形蛋白和骨膜蛋白（Postn）。成纤维细胞标志物，如Postn和Vimentin，在血管紧张素II刺激后，随着浓度的增加而增加，并在50μM浓度下，持续3天表现出显著增加。这些发现表明，血管紧张素II可以在体外诱导驻留心脏的CD34+ApoE细胞，分化为成纤维细胞。FABP4可能在此过程中，发挥关键作用。FABP4抑制，降低了血管紧张素II处理的CD34 ApoE细胞中，成纤维细胞标志物的表达。例如，胶原蛋白I和骨膜蛋白（Postn）。FABP4过表达，增加了细胞中TG和成纤维细胞标志物的水平。

FABP4影响PPARγ表达和核转位，PPARγ通路参与多种疾病的纤维化。PPARγ拮抗剂GW9662增加了血管紧张素II处理的CD34细胞中PDGFRα、胶原蛋白I、波形蛋白、Postn和DDR2的表达，而PPARγ激动剂吡格列酮阻断了PDGFRα、胶原蛋白I、波形蛋白、Postn和DDR2的表达。在血管紧张素II刺激下，接受PPARγ激动剂吡格列酮的CD34 ApoE细胞，表达较低水平的Akt和GSk-3β。吡格列酮预处理后，受血管紧张素II刺激的细胞中， FABP4表达的增加被阻断。简而言之，高血压促进心脏纤维化，并诱发心功能不全。吡格列酮减轻了纤维化标志物的增加。

来自ApoE小鼠的心脏组织来源的CD34+细胞，分化成纤维细胞。

研究结论

03

这项研究除了谱系追踪技术外，还利用小鼠和人类心脏的scRNA-seq来阐明，高脂血症期间，CD34+细胞在心肌重塑中的关键角色。团队在单细胞分辨率下，系统表征了心肌纤维化的细胞景观，并生成了包含CD34+细胞和成纤维细胞的综合细胞图谱。团队确定了一个与脂质代谢相关的成纤维细胞亚群 （FABP4成纤维细胞），并证明脂质代谢紊乱，可以加速成纤维细胞形成和纤维化。此外，团队还确定了PPARγ/Akt/Gsk3β通路，在将CD34+细胞分化为FABP4+成纤维细胞中的关键作用。

总之，这项研究不仅为与心力衰竭有关的细胞类型，提供了有价值的参考，而且还揭示了心脏纤维化发病机制的新观点，为开发未来的心力衰竭治疗方法，提供了潜在的途径。

参考资料：

1.Tanai, E. & Frantz, S. Pathophysiology of heart failure. Compr Physiol. 6, 187–214 (2015).

2.Travers, J. G., Kamal, F. A., Robbins, J., Yutzey, K. E. & Blaxall, B. C. Cardiac fibrosis: the fibroblast awakens. Circ Res. 118, 1021–1040 (2016).

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