小细胞肺癌破局者——DLL3，能否在多赛道迎来曙光？

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近日，映恩生物递交港股IPO招股说明书，显示其自2019年已经建立起12条ADC管线；其中，公司于《Journal of Translational Medicine》披露了一款DLL-3 ADC药物DB-1314的临床前数据，引起了人们的注意。无独有偶，本月初第一三共宣布将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070；这是继双方于2023年10月就三款DXd ADC药物达成总价220亿美元开发和商业化协议后的延续。

2024年5月，美国FDA加速批准安进（Amgen）公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。Tarlatamab 成为全球首款获批的靶向DLL3/CD3双抗药物，自此开启了DLL3治疗小细胞肺癌的新局面。

Delta 样配体3（DLL3）是一种单程跨膜蛋白，完整结构包含1 个DLS 结构域、1 个胞内结构域以及6 个表皮生长因子样结构域；是Notch 配体家族成员之一，其可与Notch 受体1~4（Notch 1~4）结合而激活Notch信号通路。Notch 通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、细胞周期阻滞和凋亡、上皮间质转化（EMT）及神经内分泌分化抑制有关。

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个未分化癌分型，其病理类型包括燕麦细胞型、中间细胞型和混合燕麦细胞型，在肺癌中所占的比例约20-25%；该类癌细胞分裂速度快，常伴内分泌异常或类癌综合症。根据国家癌症中心数据，我国2021 年非小细胞肺癌人数达80.9 万人，其中SCLC占肺癌总数的15%-20%；假设广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）占比约70%，2021 年新发广泛期小细胞肺癌人数约11.3万人。

研究发现，DLL3 作为SCLC细胞中Notch 信号的抑制性配体，抑制Notch 信号通路，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。在DLL3 激活Notch 信号的过程中，膜DLL与Notch受体的表皮生长因子样重复序列（EGF-R）反式结合后，通过内吞触发Notch 信号，内化的DLL3可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到细胞膜。作为一种非典型的Notch 配体，在SCLC中，DLL3 与Notch1 受体结合抑制Notch 信号通路，进而下调发状分裂相关增强子1（HES1）和HEY1的表达水平，促进SCLC发生发展。此外，DLL3 与Notch2 结合可增加细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和cyclin D3 的表达，提示其两者结合可能通过上调细胞周期蛋白的表达来促进SCLC 细胞增殖。除Notch 信号通路外，DLL3 还在其他信号通路中发挥作用，如通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt信号通路。

一

DLL3的药物研究进展

据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。

二

DLL3的交易

在交易上看，针对DLL3靶点的交易有10笔，以本年度为例：

• 2024年8月，默沙东和第一三共宣布现有的全球共同开发和商业化协议，在现有药物合作的基础上添加默沙东的在研疗法MK-6070；MK-6070是一种靶向DLL3的三特异性T细胞接合器，目前正在1/2期临床试验中接受评估。

• 2024年7月，英诺湖医药与诗健生物达成新型连接子-载荷技术平台EZWi-Fit®的授权合作，共同开发靶向B7-H3/DLL3双抗ADC药物ILB-3103。

• 2024年4月，中国生物与勃林格殷格翰建立战略合作伙伴关系，将勃林格殷格翰的创新抗肿瘤疗法引进中国大陆市场，其中包括brigimadlin，zongertinib和BI 764532，以及若干早期临床资产。BI 764532是一款靶向B7-H3/DLL3双抗，目前处于II期临床阶段。

• 2024年1月，默沙东宣布收购Harpoon，以加强其肿瘤产品线。Harpoon主要候选药物 MK-6070（HPN328）是一种靶向DLL3/CD3/albumin的三特异性抗体。

• 2024年1月，Orano Med与Molecular Partners就临床前在研药物MP0712达成授权合作，MP0712是一款靶向DLL3的放射性疗法。

DLL3药物的交易合作情况

三

重点药物介绍

（一）双抗/三抗

1、安进/百济：tarlatamab

Tarlatamab（塔拉妥单抗）是一种DLL3×CD3 TCE，由安进开发，已于2024 年5 月获FDA 的加速批准上市，用于治疗广泛期SCLC 患者，成为首款也是唯一一款实体瘤的CD3-BsAbs，可激活患者自身的T 细胞杀伤表达DLL3 的肿瘤细胞。目前，Tarlatamab 在中国处于III 期临床阶段，百济神州拥有中国商业化权益。

此前加速获批主要基于DeLLphi-301临床试验结果，该研究是一项2期临床试验，旨在评估既往接受过治疗的SCLC患者每2周一次静脉注射tarlatamab(10mg/100mg)的抗肿瘤活性和安全性。主要研究终点为盲化独立中心评审（BICR）的客观缓解率（ORR）；次要研究终点为缓解期（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存率（PFS）和总生存期（OS），结果显示：（1）10mg组和100mg组的ORR分别为40%、32%；（2）10mg组和100mg组的PFS分别为4.9个月、3.9个月；（3）10mg组的OS为14.3个月，100mg组未达到。

2024 年ELCC年会报道了评估tarlatamab 的长期随访结果，既往治疗过的SCLC 患者所有队列（n=152）的ORR 为25%，中位OS 达17.5 月。其中10mg 组（n=17）的总有效率35.3%，中位OS达20.3 月。II 期临床数据尚未成熟的数据显示，10mg组(n=80）的mOS 为14.3 个月，相对于目前标准二线治疗方案如拓扑替康（中位OS 为6.3 - 7.8 个月）有明显获益。整体安全性表现较好，以10mg 组为例，最常见的AE 是细胞因子释放综合征（51%）、食欲下降（29%）和发热（35%），仅1% 患者发生≥3 级细胞因子释放综合征，3%因TRAE而停用。

2、BI 764532

BI764532是由勃林格殷格翰开发的DLL3×CD3的双抗，临床前试验显示该候选药物在体内具有肿瘤抑制活性，该药物可以诱导DLL3依赖的T细胞定向裂解肿瘤细胞，并募集T细胞到冷肿瘤组织使肿瘤消退；此外，临床前试验还检测到PD-1、PD-L1和LAG-3的上调。

一项I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于评估BI 764532治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺LCNEC或epNEC的疗效，主要研究终点是最大耐受剂量（MTD）及MTD评估期间的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点是PK数据以及基于研究者评估的初步疗效（RECIST v1.1）。结果显示：截至2023年11月17日，共150例患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中143例患者疗效可评估（66例为epNEC）；全部患者的ORR为22%，DCR为44%；epNEC患者ORR为22%，DCR为41%；肿瘤缓解发生在剂量水平≥90μg/kg时，≥90 μg/kg剂量下，epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%；同时，药物安全性可管可控。

3、HPN823

HPN823是Harpoon Therapeutics旗下的一款三特异性抗体，2024年1月，默沙东宣布以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，获得包括HPN823、以及靶向BCMA、EpCAM等多个候选药物的开发权。除了与CD3和DLL3结合外，HPN536还与血清白蛋白结合，以增加该分子的血浆半衰期。该药物目前处于临床Ⅰ期，研究显示：在23例先前接受过二线治疗的SCLC患者中，ORR达48%，CR达32%，DCR达61%；在12例神经内分泌瘤患者中，ORR达67%，CR达42%，DCR达83%。

4、PT217

PT217是凡恩世开发的一种靶向DLL3和CD47的双特异性抗体，通过巨噬细胞的吞噬作用和自然杀伤细胞的细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞，同时靶向肿瘤细胞表面过度表达的DLL3和CD47，扩大肿瘤杀伤范围。PT217有望通过引导肿瘤细胞进入吞噬性抗原呈递细胞，诱导肿瘤新抗原的呈递，并通过识别肿瘤新抗原，间接激活T细胞对DLL3表达肿瘤细胞的杀伤，从而刺激获得性免疫系统。此外，PT217的抗CD47臂通过差异化设计，对人红细胞结合极小，同时保持对肿瘤细胞表面CD47很强的结合活性。2022年，FDA授予PT217治疗小细胞肺癌的ODD；2024年4月，FDA授予该药快速通道认证，用于治疗铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者，无论是否使用检查点抑制剂。近期，FDA再次授予PT217用于治疗神经内分泌癌的孤儿药资格认定。此前，凡恩世与罗氏达成临床供药协议，共同研究PT217与罗氏PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在治疗小细胞肺癌、肺大细胞神经内分泌癌和肺外神经内分泌癌患者中的联合用药，旨在发现治疗癌症创新方法。

5、ZG006

ZG006是一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体，其抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。在非人灵长类动物中，ZG006显示出毒副作用低等良好的安全性特征。2024年8月，ZG006获得FDA颁发的孤儿药资格认定，用于治疗小细胞肺癌。

6、QLS31904

QLS31904是一款抗DLL3/CD3双特异性抗体，通过CD3引导和激活T细胞杀死表达DLL3的SCLC细胞。临床前研究显示，在异种移植模型中，QLS31904在低至20µg/kg的剂量下诱导了显著的肿瘤生长抑制，包括已建立的肿瘤完全消退；在NHP中，QLS31904表现出约100小时的T1/2，支持每周给药的可行性。在NHP患者中，QLS31904耐受性良好，在最高试验剂量(每周5次剂量为10mg/kg)之前没有相关的不良反应。

（二）ADC

1、Z-AD005

FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。

在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。

2、YL212

YL212（ZL-1310）是基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN®平台所开发的以DLL3为靶点的ADC产品，目前正在美国和中国招募接受含铂化疗方案治疗后出现进展的二线及以上复发和难治性小细胞肺癌（SCLC）患者开展全球I期临床研究。临床前研究显示ZL-1310具有卓越的疗效和安全性。2023年4月，宜联生物与再鼎医药达成战略合作和全球独家许可协议，获得YL212的全球开发及商业化权益。目前，在双方共同协作下，YL212在中美两地顺利获得临床默示许可，目前正在积极招募患者入组。

（三）细胞疗法

1、AMG 119

AMG 119是一款靶向DLL3的CAR-T细胞疗法，通过基于自失活(SIN)人类免疫缺陷病毒(HIV)1的慢病毒载体，转导患者自身的T细胞而产生。在临床前研究中，AMG 119特异性裂解表达dll3的SCLC细胞系，抑制SCLC异种移植模型中的肿瘤生长。

一项开放标签1期研究确定AMG 119在复发/难治性SCLC成人患者的安全性、耐受性和最佳剂量，结果显示：在所有评估时间点，所有可评估受试者中>85%的肿瘤细胞通过免疫组化检测到DLL3表达。血清/全血标记物的变化与药效学反应一致。在可评估的受试者(n=4)中，1名受试者(队列2)在首次剂量后1.1个月出现了确认的部分缓解(PR)。获得PR的受试者在治疗开始后7天内循环肿瘤细胞水平迅速下降。2名受试者病情稳定，其中1名受试者的目标病变较基线减少了16%。中位无进展生存期为3.7个月(范围1.1-6.7)，中位总生存期为7.4个月(范围4.6-18.9)。输注后，1名受试者出现1级治疗相关不良事件(TRAE)(癫痫发作)，2名受试者出现2级TRAE(贫血和室上性心动过速)，1名受试者出现3级TRAE(肺炎)。未观察到剂量限制性毒性或4/5级TRAE。

2、LB2102

LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T疗法，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。该药物携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白，可以促进CAR-T细胞的扩张、持久性和渗透。体内研究表明，相较于传统疗法，LB2102具有更显著的抗肿瘤疗效，且外周血和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。2023年11月，传奇生物与诺华（Novartis）签订了独家全球许可协议，授予诺华开发、制造和商业化LB2102的全球独家权利；根据许可协议的条款，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得最高10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。

（四）抗体偶联核素

1、89Zr-DFO-SC16.56

89Zr -DFO-SC16.56的显像剂是在MSK放射化学家Jason S.Lewis博士和医学科学家Charles M.Rudin博士的实验室中开发的。该药物由核医学医生注射到患者体内。在接下来的几天里，它被含有DLL3的癌细胞吸收。核医学医师可以通过读取PET扫描了解癌症的程度，并做出治疗决定。一项1/2期试验评估了该显像剂在神经内分泌衍生的癌症患者中的安全性和可行性，结果显示：

队列1中三名SCLC患者的成像显示，注射后第3天和第7天，[89Zr]Zr-DFO-SC16.56的肿瘤特异性摄取很强。血清清除率呈双相，估计最终清除半衰期为 119 小时（标度 31）。肝脏的平均吸收剂量最高（1-83 mGy/MBq [SD 0-36]），平均有效剂量为 0-49 mSv/MBq（SD 0-10）。在队列 2 中，15 名患者中有 12 人（80%）在用药后第 3-6 天进行了一次免疫 PET-CT 扫描，可以确定 DLL3 相关肿瘤的位置。患者之间、患者内部以及不同解剖部位的肿瘤摄取率各不相同，最大标准化摄取值的范围也很大（从 3-3 到 66-7）。在16名有可评估组织的患者中，15名（94%）患者的[89Zr]Zr-DFO-SC16.56肿瘤摄取与DLL3免疫组化结果一致。两名 PET 扫描未发现 DLL3 的 SCLC 和神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤免疫组化显示 DLL3 表达最低。18例患者中有1例（6%）出现1级过敏反应；两组患者均未出现2级或更严重的不良反应。说明采用89Zr-DFO-SC16.56在人体体内无创检测表达 DLL3 的恶性肿瘤是安全可行的。

2、ABD-147

ABD-147是一种靶向放射性药物生物疗法，旨在向高亲和力表达DLL3蛋白的实体瘤输送锕-225这种强效α发射放射性同位素。该药物利用了放射性优化矢量工程平台，定制了靶向放射性药物和可调整的药代动力学特性，使其具有较高的肿瘤摄取率，同时最大限度地减少肾脏暴露，避免其他全身性放射性毒性，包括骨髓抑制。2024年7月，FDA ABD-147快速通道资格，用于治疗接受铂类化疗或化疗后病情进展的广泛期小细胞肺癌患者。

利用铟-111测定ABD147在小鼠体内的药代动力学和生物分布，证明了在单次静脉给药后，111In-ABD147在血液和正常组织中的快速清除。此外，尽管肿瘤细胞上的DLL3表面抗原表达较低，111In-ABD147在SCLC异种移植小鼠模型中仍保持较高的肿瘤积累(活性浓度高达30% ID/g)。111In-ABD147显示良好的肿瘤-正常组织分布，主要是肝脏清除。研究了177Lu和225Ac标记(225Ac-ABD147, 177Lu-ABD147)的结合物性能后，证明了ABD147具有单剂量肿瘤消退和剂量依赖的持续抗肿瘤疗效，相当于在多种SCLC异种移植模型中延长了84天的生存期。

参考资料

1、CDE、各公司官网

2、姚云峰,曹春.靶向DLL3治疗小细胞肺癌的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(07):733-737.

3、医药界肿瘤频道、bioSeedin柏思荟、药智网、港安健康、e药安全、药研网、Umabs DB、医药魔方

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