T 细胞在健康和疾病中的应用

今天学习T细胞在维持健康和疾病防治中的关键作用。

T细胞在胸腺中经历逐步发展过程，主要生成CD4+和CD8+ T细胞亚群。在抗原刺激下，幼稚T细胞分化为CD4+辅助细胞、CD8+细胞毒性效应细胞和记忆细胞，执行直接杀伤、免疫调节功能，并提供长期保护。一起来了解T细胞在生理环境中的发展、分类和分化，以及在传染病、慢性感染、肿瘤和自身免疫病中的异质性、分化、功能和调控网络，还有基于T细胞的免疫治疗在癌症和自身免疫病中的当前发展及临床应用。

主要内容

1、胸腺细胞发育及调控机制

T细胞的发育经历了三个关键步骤:T cell lineage commitment、β选择和CD4/CD8谱系选择，其中ETPs (DN1)具有分化为B细胞、骨髓细胞和先天型T细胞的潜力，而DN3可以分化为γδ T细胞。

转录因子TCF-1、GATA-3和Bcl11b在Notch信号诱导下，通过限制其他谱系分化，在促进T细胞谱系承诺中发挥关键作用。由DN3上的TCRß、pTα和CD3分子组成的前TCR复合物加强了ß-选择和DN3到DN4的发育。pre-TCR和Notch信号在驱动ß选择和DN到DP转换中发挥关键作用。DP细胞分别在胸腺皮质和髓质中经过阳性和阴性选择，在强TCR和Thpok的调控下分化为CD4+SP，在弱TCR和Runx3的调控下分化为CD8+SP。

2、细胞因子信号调节CD4+ Th细胞分化

在TCR刺激下，初始CD4+ T细胞在不同的细胞因子和共刺激刺激下可分化为不同的效应T亚群。IFN-γ和IL-12分别通过STAT1和STAT4诱导主TF T-bet表达，从而驱动Th1细胞分化。

TCR刺激的TCF-1激活和细胞因子IL-2和IL-4信号传导诱导Th2细胞表达关键TF GATA-3。

Th9细胞在IL-4和TGF-ß存在的TCR刺激下被诱导，并通过STAT5激活促进发育。

IL-6和TGF-ß驱动Th17细胞分化，IL-21和IL-23通过诱导RORγt稳定Th17细胞系。

细胞因子IL-6和IL-21促进Tfh细胞分化，IL-2抑制Tfh细胞分化。

来自CD28和ICOS的共刺激信号在Tfh细胞发育中起相反的作用。在TGF-ß和IL-2存在的情况下，通过诱导Foxp3表达，TCR/CD28刺激Treg细胞分化。

细胞间共享细胞因子:IL-4负责Th2和Th9, TGF-ß负责Th9和Th17, IL-6负责Th17和Tfh, IL-2负责Tfh和Treg细胞。

相同的细胞因子可能诱导不同的下游信号级联和分化命运。例如，IL-6诱导的STAT3激活导致Th17细胞表达RORγt，而Tfh细胞表达Bcl-6。形成的信号复合物在虚线方块中表示。

3、急性感染中CD8+ T细胞反应的时间动态

图中显示了病毒(红线)和CD8T细胞(蓝线)的数量，以及CD8T细胞在感染过程中的反应。感染后，CD8T细胞强劲增殖，并在第8天达到扩增高峰，此时病原体被迅速清除。

这一阶段的CD8T细胞可分为TE和TMp群体，具有不同的表面标记和分化潜力。效应型和记忆型CD8 T细胞的分化受不同转录因子和细胞因子的调控。大多数CD8T细胞在收缩期(8-15天)发生凋亡，并留下一个亚群分化为TEM，而TMp细胞在感染后30天保持自我更新并产生TCM、TEM和TRM细胞。

4、效应CD4+和CD8+ T细胞参与感染免疫

在对感染的反应中，幼稚的CD8+ T细胞发育成表达一系列趋化因子受体和效应分子的CD8+ CTL，而幼稚的CD4T细胞发育成不同的Th1, Th2, Th17, Th22, Tfh和CTL亚群，具有指示的表型以发挥保护功能。此外，CD4+T细胞通过帮助巨噬细胞、CD8+ CTL和B细胞及抗体应答间接参与病原体清除。

5、CD8+Tex细胞在慢性感染和肿瘤中的异质群体和差异轨迹

在持续抗原刺激下，CD8+T细胞的衰竭分化轨迹为naive→TMp→干细胞样Tpex→效应样暂态→中间→终末Tex细胞。标记标记和效应分子在每个特克斯群体中的表达。stem-like Tpex细胞进一步分为早期前体细胞和晚期前体细胞，具有离散discrete的表型、增殖状态和优先位置。

从不同的研究中确定的Tex子集可能使用不同的名称，这些名称在括号中有标记。来源于CD4 T细胞的CXCL13和IL-21分别对CXCR5 Tpex细胞和CX3CR1 teff样短暂性Tex细胞的分化至关重要。CD8+Tpex细胞通过XCL1/XCR1轴与cDC1s相互作用。

6、急性和慢性感染中CD8 T细胞的特征

7、CD4+T辅助细胞亚群在肿瘤免疫中的作用

8、CD4 T细胞在抗肿瘤免疫中支持CD8+ CTL应答

有效的CD8+ CTL启动是一个两步过程，依赖于CD4+ T细胞的帮助，并由XCR1驻留cDC1s桥接。CD4T和CD8T细胞分别被不同的dc群激活。活化的CD4 T细胞通过CD40/CD40L信号通路，增强cDC1s上CD80/CD86和CD70的表达，cDC1s与CD28和CD27在CD8 T细胞上相互作用，促进CD8 T细胞活化。CD4 T细胞帮助cDC1s分泌高水平的1型干扰素、IL-12和IL-15，促进CD8 T细胞的存活和效应功能。CD4 T细胞可通过IL-2和IL-21直接促进CD8+ CTL应答。因此，CD4 T细胞帮助CD8 T细胞表现出增强的扩张、细胞毒活性、迁移能力和TNFR和关键转录因子的表达，同时下调IRs。

9、自身免疫性疾病中的CD4+ T辅助细胞亚群

multiple sclerosis (MS) ；I型糖尿病 Type 1 Diabetes (T1D)

systemic lupus erythematosus (SLE)； 类风湿性关节炎rheumatoid arthritis (RA),

10、 的抗肿瘤和促肿瘤免疫

TME中的同时具有抗肿瘤和促肿瘤活性。T细胞能识别BTN3A1/BTN2A1异源二聚体结合的磷酸抗原，也能识别CD1d递呈的糖脂。T细胞通过表达细胞毒性因子穿孔素和颗粒酶以及凋亡受体TRAIL和FasL直接杀伤肿瘤细胞。T细胞产生的IFN-γ增强了肿瘤细胞上MHC I的表达及其对CD8T细胞的抗原呈递。T细胞能够分别通过MHC Il和MHCI分子向CD4和CD8t ß T细胞呈递抗原。

T细胞通过相互作用和激活dc细胞、NK细胞和B细胞来协调抗肿瘤免疫。NKRs和TLRs的表达促进T细胞的活化和效应功能。在MHC i缺陷癌症中，表达pd -1的T细胞是ICB的主要应答者。γδT细胞的促瘤活性依赖于可溶性因子和表面受体，通过促进肿瘤细胞生长和血管生成、抑制ß T细胞功能、诱导MDSCs和诱导抑制功能。

11、基于T细胞的疗法在市场上获得批准

包括ICB、TCE、ACT等

12、效应T细胞亚群及其关键特征

小结

T细胞在功能性免疫反应中至关重要，适当的T细胞免疫对于维持宿主稳态和预防感染及恶性肿瘤至关重要，而异常的T细胞免疫应答可能促进病理发展、肿瘤生长和自身免疫疾病。

参考文献：

Sun L, Su Y, Jiao A, Wang X, Zhang B. T cells in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):235. Published 2023 Jun 19. doi:10.1038/s41392-023-01471-y

在许多区分了名词性别的语言（如拉丁语、法语、西班牙语、意大利语、波兰语、立陶宛语、挪威语）里，死亡是阴性名词，但她却常被描绘成一个男人。----引自《法医报告》