Immunity | 张毅团队揭示CD8+ T细胞磷脂代谢在提高免疫治疗疗效中的作用

细胞代谢在肿瘤免疫中发挥至关重要的作用。肿瘤中葡萄糖、脂质和氨基酸代谢的变化影响免疫细胞的抗肿瘤活性，促进肿瘤进展。脂质代谢可以调节细胞信号转导，为细胞提供能量，同时调节免疫反应的各个方面。CD8+ T细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌都与脂质代谢密切相关。磷脂是细胞中表达丰度较高的一种脂质，尽管已有研究表明磷脂能够影响免疫细胞的功能，但是磷脂在肿瘤浸润CD8+ T细胞中的表达情况以及其对CD8+ T细胞抗肿瘤功能的影响尚不清楚。

2024年8月28日，来自郑州大学生物细胞治疗中心张毅教授研究团队在Immunity上发表了题为PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis的文章，对肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂代谢进行了详细解析和探究，为未来提高T细胞相关的免疫治疗疗效奠定了理论基础。

本研究首先通过脂质代谢组学发现，肿瘤浸润CD8+ T细胞的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺含量降低。实验结果显示介导磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成的代谢酶PLPP1在肿瘤浸润CD8+ T细胞中显著下调。本研究进一步利用基因编辑小鼠，发现PLPP1敲除的CD8+ T细胞不饱和磷脂合成代谢增加，最终导致细胞发生铁死亡，降低其抗肿瘤功能。过表达PLPP1能够增强CAR-T细胞的磷脂代谢，提高抗肿瘤功能。研究还发现PD-1信号抑制PLPP1的表达，PLPP1表达水平与PD-1单抗治疗疗效正相关。该研究揭示了磷脂代谢在CD8+ T细胞抗肿瘤功能调控中的重要作用，为提高免疫治疗效果提供了新的方法和策略。

图1. 内容总结。（左）PD-1通路激活抑制PLPP1表达，导致T细胞发生铁死亡，抗肿瘤功能降低；（右）PD-1单抗增强了PLPP1表达，提高T细胞抗肿瘤功能。

这项研究为将来以T细胞为基础的免疫治疗干预和改造提供了新的视角和靶点，张毅教授表示，如何通过改变PLPP1的表达提高免疫治疗效果，是未来研究的主要关注点。本研究初步发现PLPP1-CAR-T细胞的磷脂合成代谢增强，体内抗肿瘤功能增强。后续将进一步关注PLPP1-CAR-T细胞在不同肿瘤模型中的抗肿瘤功能，进一步优化其结构，为临床CAR-T细胞治疗提供新的改造方案。此外，张毅教授团队正在对PLPP1进行激动剂筛选，希望能为提高以PD-1单抗为主的免疫治疗临床疗效提供助力。

郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任、生物免疫治疗病区主任张毅教授为本研究的独立通讯作者。郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心助理研究员平玉、生物免疫治疗病区住院医师单吉琦、生物细胞治疗中心博士研究生秦海名为本研究的第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.08.003

制版人：十一

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