【Nature子刊】西南大学崔红娟团队：TRIP13有望成为胃癌治疗的新靶点

【导读】GC（胃癌）是最常见的恶性肿瘤之一，超过95%的胃癌患者是腺癌，大多数胃癌患者在早期没有明显的症状。据报道，AAA+家族ATP酶甲状腺激素受体相互作用蛋白13（TRIP13）在各种肿瘤的发展中，起着至关重要的作用。本研究证实TRIP13在胃癌组织样本中高表达，TRIP13参与胃癌细胞的增殖、迁移、体外侵袭，以及体内肿瘤发生和转移。

2024年8月26日，西南大学医学研究院崔红娟团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“TRIP13 regulates progression of gastric cancer through stabilising the expression of DDX21”的研究论文。研究结果表明，TRIP13是治疗胃癌的一种有前途的生物标志物，HDAC1-TRIP13/DDX21轴可能为胃癌患者的临床治疗，提供坚实的理论基础。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07012-x

研究介绍

01

胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因。胃癌患者的中位总生存期（OS）为16个月。已确定的胃癌风险因素包括饮食和生活方式因素，例如幽门螺杆菌感染、吸烟和肥胖，以及基因突变和不稳定。腹腔镜辅助远端胃切除术和传统的开腹远端胃切除术，已被推荐为早期胃癌的标准治疗方案。胃癌早期恶性肿瘤较低的患者通常无症状 ，并且观察到许多患者在诊断时处于晚期，导致预后不良和高复发率。

甲状腺激素受体相互作用因子13（TRIP13）基因，编码一种与甲状腺激素受体相互作用的蛋白质，也称为激素依赖性转录因子。TRIP13已被证明可以调节胚囊，监测有丝粒微管在有丝分裂和减数分裂期间的附着。TRIP13是与各种细胞活性蛋白相关的ATP酶家族的成员，在许多物种中高度保守。现有研究表明，TRIP13在胃癌中高度表达，并参与胃癌细胞的增殖和凋亡。

RNA结合蛋白（RBP）是一种用于相分离的特征蛋白。DDX21作为一种RNA解旋酶，主要参与核糖体RNA合成和核糖体生物发生的调节。最近的研究证实，DDX21在胃癌中高表达，并通过去泛素酶USP10泛素化。团队发现，TRIP13和DDX21相互结合，TRIP13可以通过稳定DDX21的表达，来促进胃癌的发展。

本研究揭示了胃癌中TRIP13异常激活的原因，推断TRIP13可能成为胃癌早期诊断的生物标志物。HDAC1-TRIP13/DDX21轴为治疗胃癌患者，提供了有前途的理论基础。

研究进展

02

TRIP13抑制DDX21的泛素化降解

DDX21在预后不良的胃癌患者中高表达。敲低DDX21的表达，可以显著抑制小鼠胃癌细胞的皮下肿瘤发生能力。DDX21蛋白表达，在TRIP13敲低的胃癌细胞中降低。然而，DDX21的mRNA表达，在TRIP13敲低的细胞中没有显著变化。DDX21的表达与TRIP13，呈剂量依赖性方式增加。在过表达TRIP13的胃癌细胞中，DDX21降解速度减慢。敲低TRIP13，会增加DDX21的泛素化降解，而TRIP13的过表达，抑制了DDX21的泛素化降解。这些结果表明，DDX21在胃癌中起癌基因作用，TRIP13可以抑制DDX21的泛素化降解。

TRIP13抑制DDX21的泛素化降解。

TRIP13通过DDX21促进胃癌的进展

敲低TRIP13后，DDX21的过表达，挽救了敲低TRIP13引起的胃癌细胞增殖抑制。敲低TRIP13，显著降低了小鼠皮下肿瘤的体积、重量和生长曲线。敲低TRIP13后，过表达DDX21可以部分恢复敲低TRIP13对小鼠皮下肿瘤的抑制。TRIP13敲低后，肿瘤组TRIP13 、 DDX21和Ki67阳性率显著降低；而挽救TRIP13表达后，TRIP13 、 DDX21和Ki67阳性率显著恢复。此外，在敲低TRIP13后，过表达DDX21的肿瘤组中，DDX21和Ki67的阳性率显著恢复。

TRIP13通过DDX21促进胃癌的进展。

研究结论

03

本研究证实TRIP13参与胃癌细胞的体外增殖、迁移、侵袭和体内肿瘤的发生和转移。从机制上讲，HDAC1激活TRIP13作为上游因子的转录，而TRIP13和DDX21之间的相互作用，抑制了后者的泛素化降解。这些结果表明，HDAC1-TRIP13/DDX21轴可能为胃癌患者的临床治疗提供坚实的理论基础，TRIP13可能作为胃癌患者的治疗靶点。

参考资料：

1.Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet 2020;396:635–48.

2.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.

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