CircRNA前沿探索，助力HCC精准医疗

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解读CircRNA研究进展，优化HCC诊疗策略

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌之一，在全球范围内均具有较高的发病率，而我国每年新增的HCC病例及因HCC导致的死亡病例均占据了全球总数的大约50%，是名副其实的“肝癌大国”[1,2]。由于HCC在早期阶段症状不明显，并且目前尚未发现可靠且高效的生物标志物用于早期诊断，许多HCC患者往往在其病情发展至晚期时才被确诊[3,4]。因此，寻找HCC的新型生物标志物对提高HCC早期诊断率意义重大。近年来环状RNA（CircRNA）因其在体液中的广泛且稳定存在，以及其在癌症患者与对照组之间展现出的差异性表达特性，受到了越来越多的关注与研究，对HCC早期诊断具有潜在价值[5]。近期发表的综述“CircRNA在HCC中的最新研究进展[6]”，全面概述了参与HCC进展的CircRNA，以及最近与这些CircRNA相关的临床研究成果。本文旨在解读该综述核心内容，以期为HCC的治疗和诊断策略提供有价值的线索。

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HCC中CircRNA的临床意义

由于HCC早期症状不明显，且缺乏可靠并有效的生物标志物，因此大多数患者往往在疾病已发展至晚期时才被确诊，总体生存率较低。此外，目前包括甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）和脱羧基凝血酶原（DCP）在内的生物标志物在HCC诊断中的敏感性较低。CircRNA与HCC的多种生物过程密切相关，其独特的闭环结构使之与同源线性RNA显著不同，它们能够在组织、唾液、血浆、血清、尿液、外泌体等多种生物样本中稳定存在并易于被检测，为HCC的早期诊断和监测提供了新的可能性。

• CircRNA作为HCC的诊断性生物标志物

基于临床HCC样本的最新研究成果显示，CircRNA的异常表达、其在疾病状态下的特异性增加以及所展现出的显著临床意义，均表明CircRNA具有成为HCC诊断的生物标志物的潜力。例如，作为肿瘤促进剂的CircZNF566在HCC组织中显著增加。CircZNF566的曲线下面积（AUC）为0.834，敏感性和特异性分别为82.2%和72.4%，表明CircZNF566是HCC临床诊断和评估的潜在生物标志物。CircRNA_104075用于HCC诊断的AUC为0.973，敏感性和特异性分别为96.0%和98.3%，表明其具有重要的诊断价值。hsa_circ_0091570用于诊断HCC的AUC为0.736，表明它可以作为诊断生物标志物。CircCRIM1在HCC组织中显著升高，与肿瘤体积大、TNM分期晚和Edmondson分级高有关。因此，CircCRIM1是HCC的潜在预后生物标志物。除了HCC组织外，还可以评估血清外泌体以揭示CircRNA表达变化作为HCC的诊断生物标志物。与无肺转移的HCC患者样本相比，肺转移HCC患者的血清中外泌体来源的CircRNA-100338显著增加。此外，血浆hsa_circ_0005397联合血清AFP和AFP-L3具有更优秀的诊断性能。

• CircRNA作为HCC预后的生物标志物

CircRNA还可以作为预测患者预后的生物标志物，包括总生存期（OS）、无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS）等重要生存指标。为了评估CircRNA在HCC中的预后功能，本研究系统性地收集了相关数据，并分析了CircRNA表达与OS、DFS和PFS之间的关系。有20种上调的CircRNA和11种下调的CircRNA被证明可以预测不良的OS。CircMAP3K4、CircRHBDD1和CircTOLLIP表达的上调与不良预后相关，表明这些CircRNA是HCC的潜在预后标志物。此外，CircUBE2J2和CircKCNN2表达的下调可以作为HCC不良OS的独立预测因子。总之，CircRNA的异常表达不仅可以在肿瘤组织中监测，还可以在体液如血液、唾液和尿液，以及这些体液的外泌体中进行监测，这表明它们是无创的生物标志物候选物。然而，在探索CircRNA作为HCC临床诊断和预后评估的生物标志物，尤其是来自血液和尿液的CircRNA，仍面临许多挑战。另外，由于CircRNA的表达可能因患者而异，且不同肿瘤患者之间存在异质性，因此单一类型的CircRNA不太可能单独预测HCC的进展或治疗效果。

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CircRNA在HCC治疗中的临床转化价值

在RNA药物这一新兴领域，CircRNA作为一种能够传递遗传信息的新型多功能治疗靶点，由于其出色的稳定性，有望成为mRNA的潜在替代物。 如上所述，CircRNA因其较mRNA有更高的稳定性以及在组织或细胞中的特异性表达特性，可能在HCC中成为极具潜力的治疗靶点。 既往研究已探索了多种针对CircRNA的潜在治疗方法，如利用RNAi载体，以及通过cre-lox系统、CRISPR/Cas9和CRISPR/Cas13系统等高级基因编辑技术实现CircRNA的条件性敲除或敲低。 将CircRNA作为治疗靶点时，一个关键的技术挑战在于如何将靶向CircRNA的siRNA或CircRNA过表达载体有效地传递到体内。 其中，外泌体正被探索作为CircRNA靶向药物的传递平台。 如前所述，一些外泌体CircRNA可以促进肿瘤微环境的转变，并促进或抑制HCC的侵袭和耐药性。 然而，在使用外泌体CircRNA治疗HCC时，低装载效率和低外泌体产量是亟待克服的主要挑战。 此外，使用纳米颗粒（NPs）作为传递平台极大地提高了体内靶向CircRNA的治疗可行性。 基于聚β-氨基酯（PAE）的si-circMDK纳米颗粒有效地抑制了HCC在体内外的增殖和转移。 PLGA-PEG（si-circROBO1）NPs在体内外均表现出良好的抗HCC活性。 脂质纳米颗粒（LNPs）是临床上用于将RNA递送至靶器官的先进载体。 由于大多数LNPs具有在肝细胞中蓄积的倾向，这限制了它们用于治疗肝脏以外的目标。 这一局限性可能有助于将CircRNA递送至肝脏以治疗HCC。 然而，CircRNA的治疗方法仍处于起步阶段，需要进一步的临床试验来探究其可行性。

总结及展望

最初，CircRNA被视为转录过程中随机发生的RNA剪接错误的产物。然而随着NGS和生物信息学工具的快速发展，大量证据表明，大量异常表达的CircRNA与HCC的进展密切相关。一些异常表达的CircRNA与HCC患者的临床病理特征相关。此外，CircRNA的异常表达确实存在，并且某些CircRNA表达的上调与HCC的肿瘤发生、增殖、转移、凋亡和耐药性有关。进一步的研究深入探索了CircRNA的生物学功能多样性，包括其作为microRNA（miRNA）海绵、RNA结合蛋白（RBP）海绵的角色，以及它们在基因转录调控和潜在翻译过程中的调节作用。然而，CircRNA在HCC发生和发展中的全面生物学功能及具体作用仍不确定。

尽管关于CircRNA的新研究结果不断涌现，但在HCC领域，CircRNA的研究相较于miRNA和lncRNA仍显不足，且当前的研究主要集中在横断面关联分析上，缺乏对其复杂机制及功能的深入探索。具体而言，CircRNA的生成机制、细胞内的精确定位以及降解途径等核心问题仍未完全阐明。同时，尽管已有少数关键CircRNA在HCC中被鉴别和描述，但其整体图谱远未完整。除了已知的作为miRNA海绵的功能外，CircRNA在HCC中的其他潜在创新作用，如参与基因表达调控、蛋白质相互作用等，仍待进一步挖掘和验证。值得注意的是，近期研究表明，利用肿瘤组织进行CircRNA研究可能较肿瘤细胞系更能直接反映HCC的病理进程，这为未来研究提供了新的视角和方向。未来，为实现CircRNA在HCC临床早期诊断和治疗中的应用，亟需开展一系列研究来检测体液中CircRNA的水平，并评估其作为生物标志物的敏感性和特异性。这些研究不仅有助于深化对CircRNA在HCC中作用机制的理解，更为推动CircRNA从实验室走向临床奠定了坚实基础。然而，这一过程将需要大量严谨的实验研究来不断验证和优化。

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参考文献：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2]Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in china, 2016. J Nat Canc Cent,2022,2(1):1-9.

[3]McGlynn KA, London WT.The global epidemiology of hepatocellular carcinoma: present and future. Clin Liver Dis. 2011 May;15(2):223-43, vii-x.

[4]Galle PR,et al. Biology and significance of alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2019 Dec;39(12):2214-2229.

[5]Wang S,et al. Circular RNAs in body fluids as cancer biomarkers: the new frontier of liquid biopsies. Mol Cancer. 2021 Jan 11;20(1):13.

[6]Li ZD,et al. Recent research progress of circular RNAs in hepatocellular carcinoma. Front Oncol. 2024 Jan 23;13:1192386.

审批编号：CN-141933 有效期至：2025-08-21

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